Дихлорид радия-223 улучшает выживаемость и замедляет развитие симптоматических костных событий (symptomatic skeletal events, SSE) у пациентов с костно-метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC). Однако терапевтический ответ существенно варьирует между пациентами, а предиктивные герминальные биомаркеры до сих пор не определены.
Исследовательская группа провела проспективное мультицентровое полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) в рамках когорты KYUCOG-1901 с целью идентификации герминальных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), ассоциированных с клинической эффективностью радия-223.
Среди 93 пациентов с костно-преобладающим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получивших до шести циклов радия-223, интронный вариант rs1568679 в гене MEIS2 достиг уровня геномной значимости для ассоциации со снижением простат-специфического антигена (ПСА) ≥ 30% (P < 5,0 × 10⁻⁸).
Пациенты с генотипом rs1568679 CC продемонстрировали:
- Значимо более выраженное снижение ПСА
- Значимо более длительную выживаемость без симптоматических костных событий (SSE-free survival)
- Значимо более длительную рентгенологическую выживаемость без прогрессирования (radiographic PFS)
- Значимо более длительную общую выживаемость (OS)
в сравнении с носителями генотипов TT/TC.
В многофакторном анализе с поправкой на установленные клинические прогностические факторы генотип rs1568679 CC сохранил независимую ассоциацию с благоприятными клиническими исходами.
Хотя rs1568679 не продемонстрировал значимого эффекта количественного локуса экспрессии (eQTL) на экспрессию MEIS2, анализ обогащения путей регуляторных сетей, ассоциированных с MEIS2, выявил сильное обогащение генов, вовлеченных в репарацию ДНК и геномную стабильность.
Герминальный вариант rs1568679 в MEIS2 может представлять потенциальный биомаркер, ассоциированный с благоприятным ответом на радий-223 при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы.
Эти находки позволяют предположить, что MEIS2-ассоциированная регуляция репарации ДНК может влиять на чувствительность к цитотоксичности, индуцированной α-частицами, и способствовать разработке биомаркер-управляемых стратегий лечения для оптимизации терапии радием-223.
Исследование зарегистрировано в University Hospital Medical Information Network (UMIN), UMIN000040358, 11 мая 2020 года.