Негенетическая внутриопухолевая гетерогенность лежит в основе неэффективности терапии при раке, однако механизмы кодирования резистентных опухолевых состояний у пациентов остаются неясными. В данной работе показано, что химиорезистентная эволюция при высокозлокачественной серозной карциноме яичников (HGSOC) предопределяется эпигенетически праймированными состояниями опухолевых клеток, присутствующими до начала терапии.
Используя мультимодальные подходы на уровне одиночных ядер, авторы профилировали транскрипционные программы и модификации гистонов в продольных замороженных биоптатах от 16 пациенток с HGSOC. Опухоли состоят из ограниченного набора функциональных состояний, которые воспроизводимо эволюционируют под действием химиотерапии: пролиферативные и IFN-ассоциированные программы истощаются, тогда как TNFα-ассоциированные и программы эпителиально-мезенхимального перехода сохраняются или расширяются.
Профилирование хроматина показало, что эти резистентные программы широко обогащены монометилированием лизина 4 гистона H3 (H3K4me1) до начала лечения, что указывает на эпигеномный прайминг признаков резистентности. Исходный состав опухоли ассоциирован с выживаемостью, а ремоделирование фибробластов сопровождает злокачественную адаптацию.
В совокупности эти находки идентифицируют эпигеномный прайминг как признак химиорезистентных состояний опухолевых клеток и предоставляют масштабируемый подход для прогнозирования резистентности по биоптатам, совместимый с клинической практикой.