Рецидив остается основной причиной неудач лечения при B-клеточном остром лимфобластном лейкозе (B-ОЛЛ), что подчеркивает необходимость поиска биомаркеров и терапевтических мишеней для ограничения лейкозной диссеминации. Новое исследование продемонстрировало, что гистондеацетилаза 6 (HDAC6) — регулятор кортактин-зависимого ремоделирования актина — играет критическую роль в прогрессии и рецидиве B-ОЛЛ.
Экспрессию HDAC6 анализировали в когортах 72 педиатрических и 54 взрослых пациентов с B-ОЛЛ, с валидацией на клеточных линиях B-ОЛЛ. Функциональную роль HDAC6 оценивали с использованием фармакологического ингибирования и shRNA-опосредованного нокдауна в анализах CXCL12-индуцированного ремоделирования актина, трансэндотелиальной миграции, колонизации костного мозга и лейкозной диссеминации in vivo. Клетки с деплецией кортактина использовали для определения зависимости сигнального пути.
Экспрессия HDAC6 была повышена в клеточных линиях B-ОЛЛ и образцах пациентов и значимо ассоциирована с рецидивом в обеих когортах пациентов. Фармакологическое ингибирование или генетическая деплеция HDAC6 нарушали CXCL12-индуцированное ремоделирование актина, трансэндотелиальную миграцию, колонизацию костного мозга и лейкозную диссеминацию.
Ингибирование HDAC6 не приводило к дальнейшему снижению миграции в кортактин-дефицитных клетках, что указывает на то, что HDAC6 способствует лейкозной подвижности через кортактин.
HDAC6 является клинически значимым биомаркером, ассоциированным с рецидивом B-ОЛЛ, и критическим регулятором кортактин-зависимой лейкозной диссеминации. Таргетинг HDAC6 представляет перспективную терапевтическую стратегию для ограничения тканевой инвазии и снижения риска рецидивов при B-клеточном остром лимфобластном лейкозе.