Хромосомная транслокация t(4;11)(q21;q23) представляет собой наиболее распространенную генетическую аберрацию при KMT2A-реаранжированных острых лейкозах. Новое исследование раскрывает сложные механизмы взаимодействия между реципрокными белками слияния KMT2A::AFF1 (MA4) и AFF1::KMT2A (A4M), а также роль РНК-связывающих белков семейства IGF2BP в регуляции их экспрессии.

Исследование показало, что белок MA4 самостоятельно способен индуцировать аберрантно высокую экспрессию лишь ограниченного числа генов-мишеней. Критическое значение имеет белок A4M, который не только противодействует этому вредному эффекту, но и через свою хроматин-открывающую активность значительно расширяет пул генов-мишеней MA4. Это расширение способствует установлению пре-лейкемогенных и лейкемогенных программ генной экспрессии.

Важным открытием стала демонстрация того, что IGF2BP3 связывается с обоими реципрокными транскриптами слияния, что приводит к снижению содержания белка MA4, но увеличению уровней A4M. Интересно, что данный эффект не наблюдался для искусственного слитого белка KMT2A::mAff1 (MmA4), вероятно, из-за его неспособности рекрутировать комплекс SL-1.

В ответ на действие MA4 происходит индукция генов, кодирующих РНК-связывающие белки, что представляет собой контррегуляторный ответ клетки. Это открытие расширяет понимание молекулярных механизмов KMT2A-реаранжированных лейкозов и может указать на новые терапевтические мишени для данной группы агрессивных гематологических злокачественных новообразований.