Исследователи из Шанхайского онкологического центра Университета Фудань провели масштабный интегрированный анализ влияния ожирения на молекулярные характеристики трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). Анализ мультиомиксных данных 465 пациенток выявил существенные различия в геномном профиле, экспрессии генов и микроокружении опухоли между группами с нормальным весом и избыточным весом/ожирением.

Пациентки были разделены на две группы согласно китайским критериям ИМТ: группа избыточного веса/ожирения (ИМТ ≥ 24 кг/м²) и группа нормального веса (ИМТ < 24 кг/м²). Исследователи проанализировали клинико-патологические данные и провели комплексное молекулярное профилирование, включающее геномные, транскриптомные, протеомные и метаболомные исследования.

Дополнительно были созданы модели мышей с ожирением, индуцированным высокожировой диетой, для изучения влияния на микроокружение опухоли с использованием секвенирования РНК отдельных клеток.

Клинические характеристики

Пациентки с избыточным весом/ожирением демонстрировали:

• Более высокую частоту метаболического синдрома
• Большее количество жировой ткани в молочной железе
• Худшую выживаемость по сравнению с группой нормального веса

Геномные изменения

Среди наиболее часто мутирующих генов выявлены статистически значимые различия:

• OBSCN: реже мутировал в группе избыточного веса/ожирения (3,2% против 9,6%)
• TP53: тенденция к различию (68,3% против 76,9%)
• PIK3CA: тенденция к различию (21,4% против 14,1%)

По изменениям числа копий генов обнаружено:

• Более высокая частота амплификации/увеличения 13q14.11 (FOXO1) в группе избыточного веса/ожирения
• Меньшая частота делеции/потери 7p22.1 (FOXK1)

Иммунологические изменения

Анализ дифференциально экспрессирующихся генов и обогащения путей показал, что иммунные и метаболические пути являются основным различием между группами. Опухоли у пациенток с избыточным весом/ожирением характеризовались:

• Повышенным воспалением микроокружения опухоли
• Более высокой экспрессией иммунных контрольных точек
• Увеличенной долей иммуносупрессивных миелоидных клеток
• Большим количеством истощенных CD8+ Т-клеток

Метаболические изменения

Анализ метаболической гетерогенности с использованием транскриптомных, протеомных и метаболомных данных выявил в группе избыточного веса/ожирения:

• Активацию липидного метаболизма
• Усиление путей активных форм кислорода

Модели на животных

Эксперименты in vivo продемонстрировали, что ТНРМЖ у мышей с ожирением:

• Показывал более быстрые темпы роста
• Характеризовался активацией липидного метаболизма

Эффективность анти-PD-1 терапии

Применение анти-PD-1 иммунотерапии показало неожиданный результат: опухоли у мышей с ожирением демонстрировали повышенную чувствительность к анти-PD-1 терапии по сравнению с мышами с нормальным весом.

Результаты исследования систематически продемонстрировали, что ожирение играет значительную роль в молекулярной гетерогенности ТНРМЖ и влияет на чувствительность к иммунотерапии. Эти данные должны учитываться при разработке персонализированных подходов к лечению в рамках прецизионной медицины.

Открытие различной чувствительности к иммунотерапии в зависимости от ИМТ может иметь важные практические последствия для стратификации пациентов и оптимизации терапевтических подходов при ТНРМЖ.