Доктор Хаддад: Рак головы и шеи представляет собой иммуногенное заболевание с иммунной эвазией в опухолевом микроокружении. Ось PD-1/PD-L1 является ключевым механизмом супрессии Т-клеток.
Важно понимать, что в 2026 году мы рассматриваем рак головы и шеи как два различных заболевания: ВПЧ-ассоциированный и связанный с употреблением табака/алкоголя. Эти типы могут иметь различную иммунную значимость и подходы к лечению.
Существенную роль играет биомаркерная сложность в раке головы и шеи. В клинической практике мы часто используем CPS (Combined Positive Score) как отражение PD-L1 статуса для определения тактики лечения.
Одним из первых исследований III фазы, показавших эффективность ингибиторов контрольных точек при раке головы и шеи, стало CheckMate 141. В этом исследовании изучалась активность nivolumab по сравнению с выбором исследователя у пациентов с прогрессированием на платиносодержащей терапии.
Результаты показали превосходство nivolumab: 7.7 месяцев против 5.1 месяцев общей выживаемости. Это исследование привело к одобрению FDA nivolumab для пациентов с платинорезистентным раком головы и шеи.
KEYNOTE-048 стало переломным исследованием, изменившим стандарт лечения для первой линии рецидивирующего/метастатического рака головы и шеи. В исследовании сравнивались три подхода:
- Группа 1: pembrolizumab монотерапия
- Группа 2: pembrolizumab + химиотерапия (платина + 5-FU) с последующей поддерживающей терапией pembrolizumab
- Группа 3: режим EXTREME (cetuximab + платина + 5-FU)
Результаты по общей выживаемости:
- CPS ≥1: pembrolizumab 12.3 месяца против 10.4 месяцев (cetuximab/химиотерапия)
- CPS ≥20: 14.9 месяцев против 10.8 месяцев - максимальная польза
- Вся популяция: 11.5 месяцев против 10.7 месяцев
Критически важно: для пациентов с CPS <1 cetuximab/химиотерапия показала лучшие результаты (11.3 месяца против 7.9 месяцев для pembrolizumab монотерапии). Это подчеркивает важность определения CPS перед назначением лечения.
Пятилетние данные, опубликованные в European Journal of Cancer, подтвердили устойчивую пользу pembrolizumab как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапией.
KEYNOTE-689 представляет собой революционное исследование III фазы периоперационной терапии, которое привело к одобрению FDA. Пациенты с резектабельным раком головы и шеи рандомизировались:
- Стандартная группа: операция сразу
- Экспериментальная группа: 2 дозы pembrolizumab перед операцией
После операции пациенты получали лечение в зависимости от патоморфологических данных:
- Высокий риск: cisplatin + лучевая терапия + pembrolizumab
- Низкий риск: лучевая терапия + pembrolizumab
Результаты:
- Первичная конечная точка (EFS): HR = 0.73, p = 0.008
- CPS ≥1 популяция (основание для одобрения FDA): значимое улучшение
- Все пациенты: польза независимо от уровня CPS
NIVOPOSTOP - исследование адъювантной терапии, где пациенты с резектабельным раком головы и шеи (преимущественно полость рта) с факторами высокого риска получали:
- Контроль: химиотерапия + лучевая терапия
- Исследуемая группа: химиотерапия + лучевая терапия + nivolumab, затем поддерживающая терапия nivolumab
Результаты: Улучшение безрецидивной выживаемости (HR = 0.76), преимущественно за счет локорегионального контроля.
| Параметр | KEYNOTE-689 | NIVOPOSTOP | |----------|-------------|-------------| | Дизайн | Периоперационный | Адъювантный | | Время введения ИКИ | До операции | После операции | | Основная польза | Контроль отдаленных метастазов | Локорегиональный контроль | | Статус одобрения | Одобрен FDA | В процессе рассмотрения |
Регистрационное исследование III фазы для рецидивирующей/метастатической назофарингеальной карциномы:
- Дизайн: toripalimab + gemcitabine/cisplatin против плацебо + gemcitabine/cisplatin
- Результаты: 21 месяц против 8 месяцев выживаемости без прогрессирования
- Статус: Одобрен FDA, текущий стандарт лечения
Pembrolizumab монотерапия предпочтительна при:
- CPS ≥20 (максимальная польза)
- Медленно прогрессирующем заболевании
- Отсутствии выраженной симптоматики
- Стремлении избежать токсичности химиотерапии
Pembrolizumab + химиотерапия предпочтительна при:
- Быстром прогрессировании
- Высокой опухолевой нагрузке
- Необходимости быстрого ответа
- Любом уровне CPS (включая CPS = 0)
Критические моменты:
- CPS = 0: НЕ использовать pembrolizumab монотерапию
- CPS 1-19: возможны оба подхода, выбор зависит от клинической ситуации
- CPS ≥20: предпочтительна монотерапия при отсутствии срочности
Градация и тактика:
- Степень 1: продолжить лечение, усилить наблюдение
- Степень 2: приостановить терапию, лечить стероидами, возможно возобновление
- Степень 3: приостановить или прекратить (зависит от органа)
- Степень 4: необратимо прекратить лечение
Гипотиреоз:
- Наиболее частое эндокринное НЯ
- Заместительная терапия тироксином
- Обычно не требует прекращения лечения
- Учитывать влияние лучевой терапии
Пневмонит:
- Вариабельные проявления на КТ/рентгенографии
- Степень 2: приостановить, стероиды, возможно возобновление в полной дозе
- Высокие степени: необратимое прекращение, консультация пульмонолога
Колит:
- Степень 3 (комбинированная терапия): прекратить
- Степень 4: необратимо прекратить
- Возможна госпитализация, консультация гастроэнтеролога
Биспецифические антитела:
- Petosemtamab (EGFR/LGR5): два исследования III фазы
- Ficerafusp alfa (EGFR/TGF-β): III фаза
- Amivantamab: впечатляющие результаты II фазы (76% ответов), III фаза OrigAMI-5
Радиосенсибилизаторы:
- NBTXR3: III фаза в качестве радиосенсибилизатора
Показал 76% объективных ответов в качестве монотерапии у ВПЧ-негативных пациентов, уже получавших ингибиторы контрольных точек и платину. Подкожная формуляция лучше переносится по сравнению с внутривенной.
Иммунотерапия кардинально изменила ландшафт лечения рака головы и шеи. Ключевые принципы современной практики:
- Обязательное определение CPS перед началом лечения
- Периоперационная иммунотерапия - новый стандарт для резектабельных случаев (CPS ≥1)
- Индивидуализированный подход к выбору между моно- и комбинированной терапией
- Активное управление НЯ с четким алгоритмом градации и вмешательств
- Перспективные агенты обещают дальнейшее улучшение результатов лечения
Современная иммунотерапия при раке головы и шеи требует мультидисциплинарного подхода и глубокого понимания биомаркеров для оптимизации результатов лечения.