Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) — иммуногенное заболевание с иммунным ускользанием в микроокружении опухоли. Ось PD‑1/PD‑L1 является ключевым механизмом супрессии Т‑клеток. В настоящее время мы рассматриваем HNSCC как два различных заболевания: HPV-ассоциированный рак и рак, связанный с табаком/алкоголем. Эти типы могут иметь разную иммунную значимость в контексте лечения.

Существует значительная сложность биомаркеров. Основной биомаркер, используемый в клинике для определения тактики лечения — CPS (Combined Positive Score), отражающий статус PD‑L1. На основании биологической обоснованности применение ингибиторов контрольных точек показано при HNSCC. Pembrolizumab и nivolumab в настоящее время одобрены для этого заболевания.

Одно из первых исследований III фазы, продемонстрировавших преимущество ингибитора контрольных точек при HNSCC. CheckMate 141 сравнил nivolumab с выбором исследователя у пациентов с прогрессированием после платиносодержащей терапии (рецидивирующее/метастатическое заболевание).

Исследование было позитивным: nivolumab превосходил химиотерапию по выбору исследователя — медиана общей выживаемости (OS) составила 7.7 мес. против 5.1 мес. Это привело к одобрению FDA nivolumab при платинорефрактерном HNSCC.

Landmark-исследование изменило стандарт помощи в первой линии рецидивирующего/метастатического HNSCC. В исследовании сравнивались три режима:

• Pembrolizumab монотерапия
• Pembrolizumab + химиотерапия (платина + 5‑FU), затем поддерживающая терапия pembrolizumab
• EXTREME (cetuximab + платина + 5‑FU)

Включено 882 пациента с первой линией рецидивирующего/метастатического заболевания.

Pembrolizumab монотерапия vs EXTREME:

• CPS ≥1: OS 12.3 мес. vs 10.4 мес.
• CPS ≥20: 14.9 мес. vs 10.8 мес. (наибольшая польза)
• Вся популяция: 11.5 мес. vs 10.7 мес.

Pembrolizumab + химиотерапия vs EXTREME:
Во всех группах (CPS ≥1, CPS ≥20, вся популяция) pembrolizumab + химиотерапия превосходил EXTREME.

Польза pembrolizumab сохраняется на пятилетней отметке как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией.

Важно: при CPS <1 cetuximab/химиотерапия показала лучшие результаты, чем pembrolizumab монотерапия (11.3 мес. vs 7.9 мес.). Не следует назначать pembrolizumab монотерапию пациентам с CPS‑0.

При CPS 1–19 pembrolizumab монотерапия сопоставим с EXTREME (10.8 мес.).

Рекомендация: если CPS‑0, опции — pembrolizumab + химиотерапия или cetuximab/химиотерапия. Pembrolizumab монотерапию не применять.

В исследовании CheckMate‑651 (nivolumab + ipilimumab vs EXTREME) первичная конечная точка не достигнута, однако выявлены подгруппы с пользой: CPS ≥20 показали OS 17.6 мес. против EXTREME. По p16‑статусу (орофарингеальный рак, p16‑позитивный) различий между nivolumab/ipilimumab и EXTREME не выявлено.

Pembrolizumab монотерапия:

• CPS ≥1, особенно CPS ≥20
• Заболевание не быстропрогрессирующее, не симптоматическое
• Меньшая частота ответов, но длительные ответы
• Ниже токсичность

Pembrolizumab + химиотерапия:

• При быстром прогрессировании или высоком бремени болезни
• Независимо от CPS (можно даже при CPS‑0)
• Более высокая токсичность

Выбор режима зависит от: CPS, бремени болезни, симптомов, срочности ответа.

Предпочтительные режимы первой линии при рецидивирующем/метастатическом HNSCC:
Pembrolizumab монотерапия или pembrolizumab + химиотерапия.

В локально распространённом HNSCC произошли значительные изменения стандарта помощи в последние годы.

Дизайн: пациенты с резектабельным HNSCC (преимущественно полость рта) после операции с высоким риском (позитивный край, экстранодальное распространение, множественные узлы) были рандомизированы:

• Химиотерапия + лучевая терапия (ХЛТ)
• ХЛТ + nivolumab, затем поддерживающий nivolumab

Первичная конечная точка: безрецидивная выживаемость (DFS).

Результат: DFS улучшилась (HR 0.76). Польза nivolumab — преимущественно локорегионарный контроль, не дистанционное метастазирование. OS ещё не созрела. Исследование позитивное, но пока не включено в национальные руководства и не зарегистрировано.

Токсичность: ожидаемая при комбинации ХЛТ и ингибитора контрольных точек.

Дизайн: пациенты с резектабельным HNSCC рандомизированы:

• Операция сразу (стандарт помощи)
• Две дозы pembrolizumab перед операцией

После операции:

• Высокий риск: cisplatin + ЛТ + pembrolizumab
• Низкий риск: ЛТ + pembrolizumab

Результаты:
Первичная конечная точка (EFS) достигнута во всех участниках (HR 0.73, p=0.008), в подгруппе CPS ≥10 и CPS ≥1 (основание для одобрения FDA).

Ключевое отличие от NIVOPOSTOP: pembrolizumab вводился до операции (периоперационный подход). Польза — снижение дистанционных метастазов, что может быть связано с иммунным праймингом на ранней стадии.

FDA-одобрение: для пациентов с CPS ≥1. Однако исследование показало пользу независимо от уровня CPS.

Вопрос: для какой популяции получено преимущество в PFS при добавлении периоперационного pembrolizumab к операции и ХЛТ?

Ответ: исследование показало пользу для всех пациентов независимо от CPS, хотя FDA-метка — CPS ≥1.

NPC распространён в Азии, Африке, Бразилии, Восточной Европе. Есть биологические основания для иммунотерапии при NPC.

Первое исследование (phase II): toripalimab (ингибитор PD‑1) показал значительную активность у предлеченных пациентов с рецидивирующим/метастатическим NPC, особенно при высоком PD‑L1.

Регистрационное исследование III фазы (JUPITER):

• Toripalimab + gemcitabine/cisplatin vs плацебо + gemcitabine/cisplatin
• Первичная конечная точка: PFS

Результат: PFS 21 мес. vs 8 мес. в пользу toripalimab + химиотерапия. Одобрено FDA и мировыми регуляторами как стандарт для рецидивирующего/метастатического NPC.

Два других исследования III фазы показали улучшение PFS при добавлении PD‑1‑ингибиторов (tislelizumab, camrelizumab) к gemcitabine/cisplatin. Toripalimab — одобрен в США.

Penpulimab также одобрен в США для той же индикации.

Предпочтительный режим первой линии рецидивирующего/метастатического NPC:
Toripalimab + cisplatin/gemcitabine.

Ряд исследований (CONTINUUM, BEACON, DIPPER) изучают ингибиторы контрольных точек в индукции или адъюванте после ХЛТ. Пока не стандарт помощи, но активная область исследований.

Пациент: 49 лет, метастатический NPC (Epstein‑Barr‑позитивный), метастазы в лёгких.

Лечение:
Cisplatin + gemcitabine + toripalimab — стандарт для рецидивирующего/метастатического NPC.

Petosemtamab (EGFR/LGR5):

• Впечатляющие данные II фазы
• Две исследования III фазы: в комбинации с pembrolizumab (первая линия) и vs выбор исследователя

Ficerafusp alfa (EGFR/TGF‑β):

• Впечатляющие данные II фазы
• Исследование III фазы

Amivantamab (EGFR/MET):

• Применяется при раке лёгкого
• Данные II фазы (OrigAMI‑4) показали ответ 76% у HPV‑негативных пациентов после платины и ингибитора контрольных точек
• Подкожная форма лучше переносится, чем IV
• Исследование III фазы (OrigAMI‑5) в первой линии

NBTXR3 — в исследовании III фазы.

Иммунотерапия:
Пневмонит, гепатит, колит, дерматит, эндокринные нарушения.

Химиотерапия:
Тошнота, рвота, миелосупрессия.

Cetuximab:
Акнеформная сыпь, поражения ногтей.

Кожные: ранние
ЖКТ: средний срок
Эндокринные (гипотиреоз): часто, легко управляемый заместительной терапией, обычно не требует прекращения лечения.

• Клиническая оценка irAE
• Анализы крови
• Визуализация каждые 8–12 недель

Градация определяет тактику:

• Grade 1: продолжить лечение, наблюдение
• Grade 4: навсегда прекратить ингибитор контрольных точек

Гипотиреоз: очень распространён, заместительная терапия тироксином. При необходимости — консультация эндокринолога.
Гипофизит: консультация эндокринолога, гормональная заместительная терапия (может быть пожизненной).

Важно: у пациентов с HNSCC гипотиреоз может быть связан с лучевой терапией — следить за TSH.

• Grade 3 (комбинированная терапия): прекратить иммунотерапию
• Grade 4: навсегда прекратить
• Возможна госпитализация, консультация гастроэнтеролога, поддерживающая терапия

Вариабельная клиника.
Управление:

• Grade 2: приостановить терапию, лечить стероидами, можно перезапустить в полной дозе после разрешения
• Высокая степень: навсегда прекратить, консультация пульмонолога, бронхоскопия/биопсия, терапия (включая моноклональные антитела, антибиотики при показаниях)

Вопрос: как поступить с пациентом с пневмонитом Grade 2 на фоне ингибитора контрольных точек?

Ответ: Приостановить терапию, лечить стероидами, затем перезапустить в полной дозе (снижение дозы не обязательно при Grade 2).

Иммунотерапия трансформировала лечение HNSCC:

• Pembrolizumab и nivolumab — стандарт при рецидивирующем/метастатическом HNSCC
• Периоперационный pembrolizumab — новый стандарт при локально распространённом резектабельном HNSCC (одобрение FDA для CPS ≥1)
• Toripalimab + химиотерапия — стандарт первой линии при рецидивирующем/метастатическом NPC
• Новые биспецифические антитела (petosemtamab, ficerafusp alfa, amivantamab) — перспективны, в исследованиях III фазы
• Управление irAE требует внимания, но большинство токсичностей управляемы

CPS остаётся ключевым биомаркером для выбора режима. Интеграция иммунотерапии в клиническую практику требует мультидисциплинарного подхода и знания современных данных.