Исследование выявило NF1 как критический супрессор злокачественной трансформации при HPV-ассоциированном раке шейки матки. Потеря NF1 ускоряла канцерогенез в органоидах, сжимая 5-10-летний процесс до 3-6 месяцев. Разработанный AI-направляемый NF1-миметический пептид продемонстрировал терапевтический потенциал через ингибирование RAS-сигналинга.

Исследователи интегрировали одноклеточную транскриптомику, CRISPR-Cas9 скрининг и моделирование органоидов для изучения процесса злокачественной трансформации. Одноклеточный анализ образцов пациентов выявил прогрессивную активацию RAS и программ пролиферации вдоль путей эпителиальной дифференцировки.

Фокусированный CRISPR-скрининг в HPV-позитивных пре-туморойдах идентифицировал NF1 как топ-супрессор злокачественного перехода. Модель органоидов позволила воспроизвести экспансию базальных клеток, дедифференцировку и туморигенность.

Потеря NF1 усиливала RAS-MAPK и PI3K-AKT сигналинг, способствовала пролиферативным программам и ремоделировала доступность хроматина в AP-1/E2F мотивах. Механистически это приводило к ускоренному канцерогенезу с сохранением ключевых характеристик злокачественной трансформации.

Восстановление NF1 в раковых органоидах индуцировало апоптоз и подавляло поддержание злокачественности, подтверждая его роль как опухолевого супрессора.

AI-направляемое моделирование было использовано для дизайна минимального NF1-миметического пептида, который связывался с RAS-GTP для ингибирования RAS-сигналинга. В HPV16-управляемых моделях мышей пептид:

• Снижал опухолевую нагрузку
• Восстанавливал локальную иммунную проницаемость без системной активации
• Демонстрировал терапевтический потенциал через перехват RAS-пути

Результаты устанавливают NF1 как критическое ограничение HPV-ассоциированной эпителиальной эволюции и предоставляют время-сжатую модель органоидов цервикального канцерогенеза. Это открывает новые стратегии профилактики и лечения рака шейки матки через таргетное воздействие на RAS-путь посредством восстановления функции NF1.