Лучевая терапия (ЛТ) излечивает многих пациентов с локализованным раком предстательной железы, однако поздняя мочевая токсичность снижает качество жизни и может ограничивать эскалацию дозы для повышения эффективности ЛТ. Понимание механистических основ радиационной токсичности критически важно для разработки эффективных стратегий лечения.
Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) показали, что генетическая предрасположенность может влиять на риск развития токсичности. GWAS снижения мочевого потока через два года после ЛТ выявило rs7720298, маркирующий локус риска. Интегративные биоинформатические и молекулярные исследования идентифицировали близлежащую длинную некодирующую РНК LncDNAH5, экспрессия которой зависит от rs7720298 в тканях человека.
В культивируемых клетках LncDNAH5 подавляла фактор репарации ДНК TP53BP1, тем самым способствуя гомологичной рекомбинации (HR) по сравнению с негомологичным соединением концов (NHEJ). Механистически, LncDNAH5 усиливала MDM2-зависимое убиквитинирование и деградацию TP53BP1 путем промотирования образования комплекса MDM2-TP53BP1; антагонист MDM2 Nutlin-3 ослаблял эти эффекты.
В модели мышей с мочевой пузырь-специфической гиперэкспрессией LncDNAH5 наблюдались усиленные ЛТ-индуцированные воспалительные и фибротические ответы, что согласуется с повышенной радиочувствительностью уротелия.
Эти данные подтверждают существование оси rs7720298/LncDNAH5/MDM2/TP53BP1, модулирующей выбор механизма репарации ДНК и тканевой ответ на облучение. Клинически экспрессия LncDNAH5 и генотип rs7720298 могут служить комплементарными биомаркерами для идентификации пациентов с риском поздней мочевой токсичности и для направления ранней интервенции и персонализированных радиопротективных стратегий для улучшения исходов лечения.