Данные об эволюции молекулярных альтераций во время системной противоопухолевой терапии (SACT) первой линии при билиарном раке крайне ограничены. В этом проспективном исследовании жидкостная биопсия и радиомный анализ КТ-изображений применялись для неинвазивного мониторинга молекулярной динамики у 39 пациентов с билиарным раком, получавших платиносодержащую терапию.

Концентрация cfDNA коррелировала с общей опухолевой нагрузкой (total tumor burden, TTB; p=0,0003). Внутрипеченочные холангиокарциномы (iCCA) характеризовались большей TTB (p=0,034) и бóльшим числом молекулярных альтераций (p=0,02) по сравнению с другими подтипами. При этом ни концентрация cfDNA, ни медианная частота доминантных вариантных аллелей (VAF) не коррелировали с клиническими исходами.

Базовые молекулярные изменения ассоциировались с худшими результатами лечения. SNV в гене MET на момент начала терапии демонстрировали тенденцию к связи с более коротким временем до прогрессирования (TTP; p=0,07), тогда как амплификации ERBB2 (CNV) достоверно ассоциировались с укороченным TTP (p=0,03). Эти находки указывают на потенциальные механизмы первичной резистентности к платиносодержащей химиотерапии.

iCCA часто демонстрировали гетерогенный молекулярный ответ на SACT. Анализ парных образцов плазмы (исходный уровень и момент прогрессирования, N=30) выявил существенную молекулярную эволюцию в процессе лечения. Пациенты с нарастанием CNV-счета для EGFR имели значительно худшие исходы: TTP 4,1 vs 9,5 месяцев (p=0,003), общая выживаемость (OS) 10,1 vs 21,6 месяцев (p=0,02) по сравнению с пациентами со снижением этого показателя.

Аналогично, пациенты с увеличением CNV-счета для MET демонстрировали худшие результаты: TTP 4,2 vs 10,1 месяцев (p=0,01), OS 9,5 vs 20,2 месяцев (p=0,06). Эти данные свидетельствуют о роли амплификаций EGFR и MET как механизмов вторичной (приобретенной) резистентности.

Исследовательский радиомный анализ базовых КТ-изображений выявил специфические текстурные признаки, ассоциированные с последующим развитием EGFR- и MET-опосредованного прогрессирования.

Для прогрессирования, обусловленного EGFR, значимыми оказались:

• NGTDM Coarseness (p=0,041)
• GLSZM Zone Size Entropy (p=0,028)

Для прогрессирования, связанного с MET, предиктивными были:

• GLRLM Short Run Emphasis (p=0,034)
• GLRLM Run Length Variance (p=0,017)
• GLRLM Run Entropy (p=0,028)
• GLSZM Large Zone Emphasis (p=0,019)

Эти находки предполагают, что радиомные характеристики опухоли на базовом КТ могут отражать молекулярную гетерогенность и предсказывать пути эволюции резистентности еще до начала терапии.

Исследование продемонстрировало комплементарность жидкостной биопсии и радиомного анализа для мониторинга молекулярной эволюции билиарного рака. — первичной (исходные SNV MET и CNV ERBB2) и вторичной (приобретенные CNV EGFR и MET) — к платиносодержащей терапии.