Клетки тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) постоянно сталкиваются с метаболическим, протеотоксическим стрессом и стрессом, связанным с терапией. Исследователи выдвинули гипотезу о том, что лизосомальный стресс смещает часть аутофагически ассоциированного груза от внутриклеточной деградации к внеклеточному высвобождению во фракциях, обогащённых малыми внеклеточными везикулами (sEV).

Основание гипотезы интегрирует общие данные о связи аутофагии с биологией внеклеточных везикул и два модельно-специфических наблюдения: вовлечение RIP1 в секреторную аутофагию, индуцированную Manzamine A в клетках рака молочной железы, и RASAL2-зависимую модуляцию активности Rab27a и высвобождение аутофагически ассоциированных sEV в клетках MDA-MB-231.

Авторы рассматривают RIPK1 как кандидатный регулятор, роль которого может зависеть от контекста стресса, в то время как модуль RASAL2-Rab27a функционально подтверждён, но механистически не раскрыт. Эти наблюдения обосновывают гипотезу, но не устанавливают её универсальность для различных генетических фонов ТНРМЖ или форм лизосомального стресса.

Модель предсказывает, что возмущение этих компонентов изменит парные внутриклеточные и внеклеточные измерения в динамике. Координированная последовательность лизосомальных и аутофагических изменений, предшествующих везикул-ассоциированному экспорту, вместе с исключением высвобождения частиц, связанных с клеточной гибелью, подтвердит модель. Результаты, ограниченные конкретным стрессором, специфичные для отдельного пути или ассоциированные с повреждением, потребуют её пересмотра.

Гипотеза представляет новый механизм, с помощью которого ТНРМЖ-клетки могут адаптироваться к стрессовым условиям, перенаправляя клеточный груз из перегруженной деградационной системы во внеклеточное пространство. Это может иметь значение для понимания резистентности к терапии и межклеточной коммуникации в опухоли.