Неоадъювантная блокада иммунных контрольных точек демонстрирует выраженную активность при колоректальном раке с дефицитом репарации ошибок спаривания (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Доклинические исследования предполагают, что ингибирование COX-2 может модулировать воспалительное опухолевое микроокружение и усиливать эффект блокады PD-1.
Исследование представляло собой многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование 2-й фазы, проведенное в трех академических госпиталях Китая.
Критерии включения:
- Возраст 18-75 лет
- Гистологически подтвержденный dMMR или MSI-H колоректальный рак
- Клиническая стадия T3-T4 или любая T стадия с поражением лимфоузлов (N+)
- Статус ECOG 0 или 1
- Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция
Дизайн лечения: Пациенты были рандомизированы (1:1) с стратификацией по локализации опухоли и клинической T стадии для получения:
- Торипалимаб + целекоксиб: торипалимаб 3 мг/кг внутривенно в 1-й день + целекоксиб 200 мг перорально дважды в день в дни 1-14
- Монотерапия торипалимабом: торипалимаб 3 мг/кг внутривенно в 1-й день
Лечение проводилось каждые 14 дней в течение 12 циклов с последующим хирургическим вмешательством.
Характеристики пациентов: С 5 мая 2022 г. по 20 января 2025 г. были рандомизированы 110 пациентов: 55 в группу торипалимаб + целекоксиб и 55 в группу монотерапии. 65 (59%) пациентов были мужчинами, все пациенты были китайцами, 76 (69%) имели опухоли cT4, и 105 (95%) имели клинически позитивные лимфоузлы.
Эффективность: При медиане наблюдения 18,1 месяца (IQR 11,5-25,3) полный патологический ответ был достигнут у 49 из 55 пациентов (89% [95% CI 78-96]) в группе торипалимаб + целекоксиб против 38 из 55 (69% [55-81]) в группе монотерапии (разность между группами 19 процентных пунктов [95% CI 4-34]; p=0,014).
49 (89%) пациентов в каждой группе завершили все 12 запланированных циклов неоадъювантной терапии. Хирургическое вмешательство было выполнено у 53 (96%) из 55 пациентов в группе комбинированной терапии и у 51 (93%) из 55 в группе монотерапии.
Нежелательные явления 3-й степени, связанные с лечением, возникли у трех (5%) пациентов в группе торипалимаб + целекоксиб и четырех (7%) пациентов в группе монотерапии:
- Группа торипалимаб + целекоксиб: перфорация опухоли (2 пациента [4%]) и кишечная непроходимость (1 пациент [2%])
- Группа монотерапии: сыпь (1 [2%]), перфорация опухоли (1 [2%]), повышение аминотрансфераз (1 [2%]) и гипотиреоз (1 [2%])
Нежелательных явлений 4-й или 5-й степени, связанных с лечением, не наблюдалось.
У пациентов с dMMR или MSI-H локально-распространенным колоректальным раком неоадъювантная терапия торипалимабом в комбинации с целекоксибом значительно увеличивала долю пациентов, достигших полного патологического ответа, по сравнению с монотерапией торипалимабом при сопоставимом профиле безопасности. Эти результаты поддерживают дальнейшее изучение данной комбинированной стратегии в более крупных исследованиях 3-й фазы.