Блокада иммунных контрольных точек (ICB) демонстрирует ограниченную эффективность при метастатическом раке молочной железы. Механизмы резистентности включают супрессивные миелоидные и стромальные популяции в опухолевом микроокружении (ТМЕ). В работе Gonzalez и коллег использована интеграция одноклеточной транскриптомики, пространственной протеомики, функциональной иммунологии и математического моделирования для изучения комбинированного лечения ингибитором гистондеацетилазы (HDAC) ентиностатом и блокадой анти-PD-1/анти-CTLA-4 (EPC).

Исследования на метастатических мышиных моделях показали, что противоопухолевый ответ является мультифакторным, включающим подавление миелоид-опосредованной супрессии CD8+ Т-клеток (через сигнальные пути ICAM-1 и IFNγ) наряду с повышенной активацией В-клеток и плазматических клеток, продукцией антител и созреванием третичных лимфоидных структур (TLS).

Часть этих находок была подтверждена на биообразцах пациентов из клинического исследования фазы Ib, получавших комбинированное лечение EPC. Математическое моделирование формализовало концепцию, демонстрируя, что одновременная модуляция активации Т-клеток и миелоидной супрессии, а не каждый из этих механизмов по отдельности, необходима для элиминации опухоли in silico.

Работа подчеркивает всё более признаваемую идею о том, что ответ на вопрос, как современные методы лечения модифицируют опухоли, является мультифакторным. Таким образом, для оптимизации эффективности лечения требуются диверсифицированные стратегии, включающие комплексный анализ ТМЕ, инструменты математического моделирования и валидацию на образцах человека.