Ингибиторы контрольных точек (ИКТ) обеспечивают длительный контроль опухоли у части пациентов, но резистентность развивается через опухолевые и микроокружающие механизмы. Настоящий обзор рассматривает метаболические и иммунные условия, при которых ферроптоз — форма регулируемой клеточной гибели, зависимая от железа и перекисного окисления липидов — может усилить ответ на ИКТ или ресенсибилизировать отдельные ИКТ-рефрактерные опухоли.

Лучевая терапия (ЛТ) увеличивает содержание окисляемых фосфолипидов и может подавлять SLC7A11 — лёгкую субъединицу транспортной системы xc⁻. Активированные ИКТ CD8⁺ T-клетки обеспечивают конвергентную сигнализацию через интерферон-γ. Опухоли противостоят этому давлению через GPX4, FSP1–CoQ10, митохондриальную DHODH, NRF2-зависимые программы и пути экспорта железа.

Недавние доклинические исследования тестировали ЛТ в сочетании с вмешательствами, направленными на ферроптоз, и ИКТ. Эти работы включают функциональные доказательства зависимости от ферроптоза при радиорезистентном раке лёгкого и ресенсибилизацию LKB1-дефицитных, преимущественно ИКТ-рефрактерных опухолей. Результаты поддерживают доклиническое обоснование комбинированной терапии, хотя причинная сила этих данных варьирует.

Обращение клинически определённой приобретённой резистентности к ИКТ остаётся недоказанным, а рассмотренные клинические исследования комбинации ЛТ и ИКТ не измеряли ферроптоз у пациентов.

Иммунные эффекты также различаются по типу клеток. Ферроптоз опухолевых клеток может поддерживать иммунитет, тогда как перекисное окисление липидов в CD8⁺ T-клетках, дендритных клетках или полиморфноядерных миелоидных супрессорных клетках способно нарушать противоопухолевые ответы.

Трансляция потребует функциональной валидации, клеточно-разрешённых биомаркеров, достижимых экспозиций препаратов и оценки дозы ЛТ, фракционирования и последовательности наряду с безопасностью для нормальных тканей и иммунных клеток.