Предотвращение метастазирования критично для улучшения выживаемости пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ). Предшествующие работы авторов показали, что предопухолевые эпителиальные изменения в мелких бронхах вдали от первичной опухоли служат предиктивными маркерами метастазирования НМРЛ. Конкретно, изолированная гиперплазия базальных клеток (iBCH) ассоциирована с высоким риском отдалённых метастазов, тогда как гиперплазия базальных клеток в сочетании с плоскоклеточной метаплазией (BCH + SM) — с низким риском. Целью данного исследования стало изучение мутационных ландшафтов опухолей у пациентов с различным риском метастазирования, определяемым типом бронхиальных изменений.
В исследование включены 83 пациента с НМРЛ (ретроспективно и проспективно), стратифицированных на две группы: iBCH (высокий риск метастазирования, n = 59, 37 метастатических событий) и BCH + SM (низкий риск, n = 24, 6 метастатических событий). Парные образцы периферической крови и опухолевой ткани подвергнуты полноэкзомному секвенированию. Биоинформатический анализ включал количественную оценку опухолевых мутаций, выявление регионов с обогащением мутаций, профилирование мутационных сигнатур и оценку выживаемости без метастазов с моделированием отношения рисков (HR).
Пациенты с iBCH характеризовались более высокой частотой однонуклеотидных вариантов (SNV) и более низкой частотой сдвиговых мутаций (frameshift). Однонуклеотидные инделы (преимущественно инсерции) чаще встречались у пациентов с BCH + SM. Кроме того, мутационные сигнатуры ID1, ID3, ID11 и ID13 были значимо обогащены у пациентов с BCH + SM. Комбинация сигнатур SBS3, SBS4, DBS1, DBS2, DBS6, ID8 и ID23 была связана с отдалённым метастазированием у пациентов с НМРЛ. На основании гистологического подтипа, типа бронхиального поражения и мутационной сигнатуры разработана мультивариантная логистическая регрессионная модель для оценки вероятности отдалённого метастазирования при НМРЛ.
НМРЛ с высоким и низким риском отдалённого метастазирования, определяемым типом бронхиальных изменений, обладают специфическими мутационными ландшафтами. Выявленные различия в профилях мутационных сигнатур могут служить основой для прогностических моделей и персонализированного подхода к оценке риска метастазирования.