Рак предстательной железы (РПЖ) является второй по частоте причиной онкологической смертности среди мужчин в США. Если локализованное заболевание имеет разумные шансы на излечение, метастатический РПЖ неизменно фатален при рецидиве на фоне гормональной терапии — стадия, определяемая как кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ). До тех пор, пока не будут идентифицированы молекулярно определенные подтипы для таргетного лечения, необходим поиск новых терапий, применимых ко всей популяции пациентов с КРРПЖ.

Аскорбат (аскорбиновая кислота, витамин C) продемонстрировал противоопухолевую активность в различных типах раковых клеток. В настоящее время изучается несколько механизмов противоракового действия аскорбата. Упрощенная модель описывает аскорбат как про-лекарство для активных форм кислорода (АФК), которые накапливаются внутриклеточно и генерируют повреждения ДНК.

Исходя из этого механизма, авторы выдвинули гипотезу, что ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), блокируя репарацию ДНК, должны усиливать токсичность аскорбата, что приведет к улучшению противоопухолевых эффектов.

Две различные модели КРРПЖ оказались чувствительными к физиологически релевантным дозам аскорбата. Дополнительные исследования показали, что аскорбат подавляет рост КРРПЖ in vitro через множественные механизмы, включая:

• Нарушение клеточной энергетической динамики
• Накопление повреждений ДНК

Комбинированные исследования проводились в моделях КРРПЖ с аскорбатом в сочетании с возрастающими дозами трех различных ингибиторов PARP: niraparib, olaparib и talazoparib. Добавление аскорбата усиливало токсичность всех трех ингибиторов PARP и продемонстрировало синергетический эффект с olaparib в обеих моделях КРРПЖ.

Комбинация olaparib и аскорбата была протестирована in vivo как в кастрированных, так и некастрированных моделях. В обеих когортах комбинированное лечение значительно замедляло рост опухоли по сравнению с монотерапией или нелеченым контролем.

Полученные данные указывают, что:

• Фармакологический аскорбат является эффективной монотерапией в физиологических концентрациях и убивает клетки КРРПЖ
• Индуцированная аскорбатом гибель опухолевых клеток связана с нарушением клеточной энергетической динамики и накоплением повреждений ДНК
• Добавление ингибирования PARP увеличивает степень повреждения ДНК и эффективно замедляет рост КРРПЖ как in vitro, так и in vivo

Эти результаты определяют комбинацию аскорбата и ингибиторов PARP как новый терапевтический режим, который имеет потенциал для улучшения исходов у пациентов с КРРПЖ.