В рамках исследования II фазы периоперационной анти-PD-1 терапии у пациентов с резектабельной рецидивирующей гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) (NCT04615143) установлен новый механизм действия иммунотерапии. Вопреки доминирующему представлению о том, что эффективность анти-PD-1 терапии опосредована исключительно активацией эффекторных Т-клеток, исследователи обнаружили важную роль B-клеточного иммунного ответа.
Динамический анализ с использованием одноклеточной мультиомики выявил два различных подтипа пациентов с поздними рецидивами, характеризующихся доминированием Т-клеточного или B-клеточного ответа в микроокружении опухоли. У пациентов с B-клеточным подтипом поздних рецидивов клональный анализ репертуара антител и пространственно-парное секвенирование scRNA-seq/BCR-seq показали соматическую гипермутацию, способствующую связыванию антител с ядерным антигеном вируса гепатита B (HBcAg) в третичных лимфоидных структурах (TLS) опухоли.
Механистически установлено, что HBcAg экспортируется во внеклеточное пространство, запуская местные B-клеточные и антительные ответы с активацией системы комплемента. В экспериментах на мышах высокоаффинные HBcAg-реактивные антитела продемонстрировали комплемент-опосредованную противоопухолевую активность с усилением эффективности анти-PD-1 терапии.
Данное исследование раскрывает усиленный противовирусный B-клеточный иммунитет в TLS как дополнительный механизм действия анти-PD-1 терапии при ГЦК. Эти результаты указывают на важность учета вирусного статуса и характеристик микроокружения опухоли при планировании иммунотерапии ГЦК, особенно у пациентов с гепатитом B.