Клинические исходы неоадъювантной химиотерапии (НХТ) у пациентов с колоректальным раком (КРР) часто остаются неоптимальными. Ключевым фактором ответа на НХТ является функциональное состояние опухоль-инфильтрирующих иммунных клеток. Для уточнения стратификации пациентов и выявления эффективных комбинированных стратегий необходимо понимание того, как НХТ изменяет иммунологический ландшафт опухоли.

Исследователи проанализировали парные образцы до и после НХТ методом секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq) и обнаружили, что НХТ значительно перестраивает иммунное микроокружение. У пациентов без ответа на НХТ выявлена повышенная инфильтрация иммуносупрессивными M2-подобными макрофагами, что коррелировало с высокой экспрессией фосфатидилсерин-специфической фосфолипазы A1 (PLA1A).

Механистически PLA1A гидролизует фосфатидилсерин (PS), экспонируемый на поверхности клеток при химиотерапии, до лизофосфатидилсерина (LysoPS). LysoPS активирует рецептор P2ry10 и нисходящие сигнальные пути, способствуя поляризации макрофагов в M2-подобный фенотип, что усиливает иммуносупрессию.

Важно, что фармакологическое ингибирование PLA1A с помощью cilengitide синергично с химиоиммунотерапией подавляло прогрессирование опухоли в мышиных моделях. В клинических образцах высокие уровни PLA1A в плазме отрицательно коррелировали с ответом на химиоиммунотерапию.

Полученные данные раскрывают индуцируемую химиотерапией метаболическую ось, которая формирует иммуносупрессивное микроокружение за счёт высвобождения LysoPS. Эта ось выделяет PLA1A как терапевтическую мишень для снижения иммуносупрессии и повышения эффективности химиоиммунотерапии при колоректальном раке.