Таргетирование внутриклеточных онкогенных мутаций с помощью T-клеточных энгейджеров (TCE) имеет потенциал для расширения точной иммунотерапии за пределы поверхностных антигенов. В данном исследовании авторы описывают доклиническую характеристику CLSP-1025 — мутационно-специфического TCE, который нацелен на неоантиген p53R175H, представленный HLA-A*02:01.
Оценка связывания, селективности и функциональной активности CLSP-1025 проводилась с использованием:
- Биохимических анализов
- Анализов активации T-клеток и цитотоксичности
- Первичных человеческих клеток
- Пациент-специфических опухолевых органоидов
- Гуманизированных мышиных моделей
Внетаргетная активность оценивалась посредством широких скринингов кросс-реактивности человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), панелей первичных тканей и анализов высвобождения цитокинов. Фармакокинетические (PK) и фармакодинамические свойства характеризовались на крысах и трансгенных мышах с человеческим CD3.
CLSP-1025 связывался с наномолярной аффинностью как с CD3, так и с комплексом HLA-A*02:01–p53R175H, при этом структурное моделирование предполагало расстояние, соответствующее физиологическому иммунному синапсу.
Молекула обеспечивала потентную и мутационно-зависимую цитотоксичность в отношении опухолевых клеточных линий и пациент-специфических органоидов, экспрессирующих p53R175H, с минимальной активностью против мишеней с диким типом p53.
Обширный скрининг кросс-реактивности продемонстрировал узкий профиль распознавания HLA и ограниченную внетаргетную активацию T-клеток.
В гуманизированных мышиных моделях CLSP-1025 индуцировал выраженное торможение роста опухоли, сопровождавшееся увеличением внутриопухолевой инфильтрации CD8+ и CD4+ T-клеток.
PK-анализы показали пропорциональную дозе экспозицию с периодом полувыведения, подобным IgG, а занятость CD3-рецепторов коррелировала с системной экспозицией.
Полученные данные характеризуют CLSP-1025 как высокоселективный, мутационно-специфический TCE и подтверждают возможность таргетирования общих внутриклеточных неоантигенов с помощью пептид-HLA-направленной иммунотерапии.
Эта благоприятная доклиническая активность и специфичность поддерживают текущие клинические исследования CLSP-1025 у HLA-A*02:01+ пациентов с опухолями, несущими p53R175H, и обозначают основу для разработки TCE следующего поколения против дополнительных драйверных мутаций.