Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) демонстрирует клиническую активность не только при HER2-положительных опухолях, но и при HER2-низких и HER2-ультранизких уровнях экспрессии. Однако стабильной корреляции между традиционными критериями оценки HER2 и ответом на T-DXd при HER2-низких опухолях не обнаружено. Это создает потребность в дополнительных подходах для мониторинга доставки T-DXd in vivo и улучшения понимания, какие опухоли могут получить пользу от терапии.
Исследователи разработали радиомеченый T-DXd путем конъюгации с хелатором NOTA и радиоактивной меткой 64Cu. ПЭТ/КТ проводили в 11 опухолевых моделях (5 типов опухолей), включая ксенографты клеточных линий, пациент-зависимые ксенографты и сингенные модели (подкожные и ортотопические). В терапевтических исследованиях мышам с опухолями CT26-hHER2 (гетерогенная экспрессия HER2, IHC 2+) еженедельно вводили терапевтическую дозу T-DXd (6 мг/кг) вместе с визуализирующей дозой [64Cu]Cu-NOTA-T-DXd (4 мг/кг), общая доза 10 мг/кг.
[64Cu]Cu-NOTA-T-DXd был получен с радиохимической чистотой не менее 98%. Препарат связывался с клетками дозозависимым образом, демонстрируя положительную корреляцию между уровнем белка HER2 и связанным T-DXd. Конъюгация с NOTA не влияла на связывание или цитотоксичность T-DXd.
Среднее накопление [64Cu]Cu-NOTA-T-DXd в опухолях варьировало от 7,45 ± 1,28 до 19,10 ± 2,50 %ID/мл в разных моделях и было сопоставимо с накоплением радиомеченого нативного трастузумаба. Предварительное введение трастузумаба или пертузумаба не влияло на накопление [64Cu]Cu-NOTA-T-DXd.
Важно, что в опухолях CT26.hHER2 у иммунокомпетентных мышей выявлена положительная корреляция между изменением накопления [64Cu]Cu-NOTA-T-DXd и изменением объема опухоли между 1-й и 2-й неделями терапии T-DXd (P < 0,01).
ПЭТ с [64Cu]Cu-NOTA-T-DXd детектирует накопление антитело-лекарственного конъюгата в опухолях с низким уровнем белка HER2 и может служить ранним визуализирующим биомаркером ответа на терапию. Работа демонстрирует потенциал HER2-таргетной визуализации для неинвазивной оценки доставки ADC и поиска биомаркеров эффективности T-DXd в доклинических моделях.