Радиофармацевтическая терапия с использованием PSMA-радиолигандов стала перспективным методом лечения метастатического рака предстательной железы, резистентного к андрогенной терапии. Физиологически обоснованное фармакокинетическое (PBPK) моделирование применяется в клинических исследованиях PSMA-радиолигандов, однако клинические модели упрощены из-за ограниченности пациентских данных, что может маскировать важные фармакокинетические процессы.
Исследователи использовали данные биораспределения и аффинности к альбумину для двух PSMA-радиолигандов — [177Lu]Lu-PSMA-617 и [177Lu]Lu-PSMA I&T — и трёх альбумин-связывающих PSMA-радиолигандов: [177Lu]Lu-SibuDAB, [177Lu]Lu-PSMA-ALB-53 и [177Lu]Lu-PSMA-ALB-56. Базовая доклиническая PBPK-модель была построена с использованием широко изученной структуры. Разработаны три типа модификаций: неспецифическое удержание в PSMA-негативных тканях и почках, переход от необратимой к обратимой модели связывания с альбумином и учёт альбумин-связанной фракции.
Включение неспецифического удержания существенно улучшило скорректированный информационный критерий Акаике (AIC) для всех радиолигандов. Модель обратимого связывания с альбумином показала улучшение AIC для всех альбумин-связывающих радиолигандов. Учёт альбумин-связанных фракций ухудшил AIC, но оказал минимальное влияние на соответствие данным.
При учёте неспецифического удержания наблюдалось существенное увеличение интегрированной по времени активности (TIA) для PSMA-негативных органов. Особенно значимым оказался эффект для дозолимитирующего органа — красного костного мозга, где соотношение TIA достигло 3,0 для [177Lu]Lu-PSMA-617, 1,5 для [177Lu]Lu-PSMA I&T и 1,6 для [177Lu]Lu-SibuDAB. При этом TIA для PSMA-позитивных тканей и почек оставалась относительно стабильной.
Доклиническое исследование продемонстрировало, что игнорирование неспецифического удержания приводит к выраженной недооценке доз в PSMA-негативных тканях, таких как радиочувствительный красный костный мозг. Модели с обратимым связыванием альбумина дополнительно улучшили регрессии для альбумин-связывающих радиолигандов, но оказали ограниченное влияние на оценки TIA. Интеграция этих механизмов в доклинические PBPK-модели обеспечивает новое понимание кинетики радиолигандов и может способствовать усовершенствованию клинических PBPK-моделей для более безопасной и индивидуализированной радиофармацевтической терапии рака предстательной железы.