Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет 15–20% случаев РМЖ и характеризуется высоким риском раннего рецидива (до 30%) даже после стандартной адъювантной терапии. Исследование CREATE-X продемонстрировало, что назначение адъювантного капецитабина улучшает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 10,7% у пациентов с резидуальной опухолью после неоадъювантной химиотерапии.
Рандомизированное исследование III фазы SYSUCC-001 ранее показало, что метрономная терапия капецитабином (650 мг/м² дважды в день в течение 1 года) после окончания стандартной адъювантной химиотерапии достоверно улучшила 5-летнюю безрецидивную выживаемость с 73,0% до 82,8% у пациентов с операбельным ТНРМЖ.
Однако два ключевых пробела ограничивали широкое внедрение:
- Отсутствие данных об общей выживаемости в долгосрочной перспективе
- Отсутствие предиктивных биомаркеров для селекции пациентов, получающих максимальную пользу
В исследование включались больные ТНРМЖ в стадии T1b–3 N0–3 M0, завершившие стандартную терапию (модифицированная радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция, неоадъювантная/адъювантная химиотерапия ± лучевая терапия). Сразу после окончания лечения пациенты рандомизировались в группу метрономной терапии капецитабином (650 мг/м² дважды в день, 1 год) или наблюдения.
За 2010–2016 гг. 443 участника были распределены в две группы. Экспрессия FOXC1 оценена у 338 (78%) пациентов: высокая экспрессия (балл ≥4) выявлена у 149 (44%), низкая — у 189 (56%).
Медиана наблюдения — 116,0 месяцев.
10-летняя выживаемость без прогрессирования:
- Капецитабин: 78,1%
- Наблюдение: 66,6%
- HR=0,61 (95% CI не указан); p=0,0074
- Снижение риска прогрессирования на 39%
10-летняя общая выживаемость:
- Капецитабин: 82,4%
- Наблюдение: 73,7%
- HR=0,67; p=0,058
- Снижение риска смерти на 33%
Подгрупповой анализ показал снижение риска прогрессирования во всех анализируемых подгруппах.
Фактор транскрипции FOXC1 экспрессируется в 40–60% случаев ТНРМЖ и характерен для базальноподобных генетических подтипов. FOXC1 регулирует инвазию опухоли, метастазирование и пути репарации повреждений ДНК, что может противодействовать эффективности фторпиримидинов. Доклинические исследования показали, что гиперэкспрессия FOXC1 усиливает гомологичную репарацию, обеспечивая резистентность к повреждающим ДНК агентам, таким как капецитабин.
Ретроспективные анализы стандартных доз капецитабина (включая GEICAM/CIBOMA) предполагали преимущественную эффективность при опухолях с низким уровнем FOXC1. Однако предиктивная роль FOXC1 при длительной метрономной химиотерапии, обладающей антиангиогенными и иммуномодулирующими эффектами, ранее не исследовалась.
5-летняя выживаемость без прогрессирования:
- Капецитабин: 89,3%
- Наблюдение: 68,7%
10-летняя выживаемость без прогрессирования:
- Капецитабин: 86,3%
- Наблюдение: 64,2%
- HR=0,33; p=0,0027
- Снижение риска прогрессирования на 67%
5-летняя общая выживаемость:
- Капецитабин: 92,0%
- Наблюдение: 78,2%
10-летняя общая выживаемость:
- Капецитабин: 92,0%
- Наблюдение: 70,8%
- HR=0,25; p=0,0028
- Снижение риска смерти на 75%
У пациентов с низким уровнем экспрессии FOXC1 не выявлено значимых различий в безрецидивной и общей выживаемости между группами капецитабина и наблюдения.
В группе наблюдения также не обнаружено существенных различий в отдалённых результатах между подгруппами с низким и высоким уровнем FOXC1.
Обновлённый анализ SYSUCC-001 подтверждает достоверный долгосрочный выигрыш от назначения адъювантного метрономного капецитабина, сохраняющийся в течение 10 лет наблюдения.
Экспрессия FOXC1, характерная для базального генотипа ТНРМЖ, может служить потенциальным предиктивным биомаркером для селекции пациентов, выигрывающих от метрономного режима капецитабина. Высокая экспрессия FOXC1 может помочь идентифицировать пациентов, которым не помогают стандартные схемы химиотерапии на основе антрациклинов, но которым помогает метрономная химиотерапия.
В современной практике больные операбельным ТНРМЖ на первом этапе получают неоадъювантную химиотерапию. Больным с полным патоморфологическим ответом рекомендуется наблюдение, при наличии резидуальной опухоли — капецитабин в стандартном режиме в течение 6 месяцев.
С учётом высокой активности метрономного режима капецитабина у больных с высокой экспрессией FOXC1, возможно, целесообразно:
- Определение экспрессии FOXC1 в первичной биопсии или резидуальной опухоли
- Назначение капецитабина в стандартных дозах при низкой экспрессии FOXC1
- Назначение метрономного режима при высокой экспрессии FOXC1
Источник: Yuan J, Bi X-W, Hu X, et al. Metronomic capecitabine as extended adjuvant chemotherapy for early triple-negative breast cancer (SYSUCC-001): updated 10-year outcomes and post-hoc exploratory biomarker analysis from a randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26:1575–83.