В недавно опубликованном исследовании фазы I изучалась безопасность и противоопухолевая эффективность предоперационной однофракционной парциальной стереотаксической лучевой терапии (ПСЛТ) у пациенток с люминальным (HR+/HER2-) раком молочной железы (РМЖ) в стадии cT1-2N0. Ранее той же группой авторов была продемонстрирована безопасность ПСЛТ в дозе 30 Гр за одну фракцию. В настоящем исследовании основной целью являлось определение максимально переносимой дозы (МПД) и оценка частоты полного патологического ответа (pCR) по критериям Residual Cancer Burden (RCB).

Это нерандомизированное исследование фазы I с эскалацией дозы предоперационной однофракционной ПСЛТ у пациенток с люминальным раком молочной железы cT1-2N0 для определения МПД и оценки безопасности нового метода лечения. Пациентки проходили лечение в 3 когортах доз — 30 Гр, 34 Гр или 38 Гр за одну фракцию в группах по 7-15 человек, затем получали эндокринную терапию через 2 недели после окончания ПСЛТ.

Эскалация дозы прекращалась, если в течение 90 дней наблюдения частота побочных эффектов 3 степени составляла 33% и выше. Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) считалось локальное лучевое повреждение кожи, ребер (перелом), легких (лучевой пневмонит), лучевые периферические невриты или любые другие осложнения 4-5 степени, связанные с лечением. МПД считалась доза на один уровень ниже от дозы, на которой зафиксирована ДЛТ.

Первая фаза данного исследования считалась завершенной при наступлении одного из следующих событий: 1) достижение МПД для когорты или 2) достижение и переносимость дозы 38 Гр, которую исследователи определили как вероятно эффективную для контроля заболевания. Безопасность и токсические эффекты оценивались в соответствии с критериями токсичности CTCAE версия 5.

Облучение проводилось на одном из трех аппаратов: MR-linac, CyberKnife или кобальтовый стереотаксический аппарат GammaPod. Объем мишени (GTV) определялся по КТ, МРТ и клипсам, установленным при биопсии. Планируемый объем (PTV) равнялся GTV плюс 5 мм, но не ближе 5 мм к коже и грудной стенке. Дозы были оптимизированы для защиты кожи.

Одновременно проводилась оценка противоопухолевого эффекта различных доз облучения, критерием которой являлся морфологический ответ, в частности, частота pCR (RCB0) после выполнения оперативного вмешательства. Для реализации противоопухолевого эффекта лучевой терапии выполнение органосохранной операции откладывалось, и она выполнялась в сроки не позднее 12 месяцев после окончания ПСЛТ, в течение которых пациентки принимали гормональные препараты. Также оценивалась взаимосвязь времени выполнения операции и частоты pCR, локальный контроль и безрецидивная выживаемость, косметический результат по Гарвардской шкале через 36 месяцев.

В исследование были включены 44 пациентки с люминальным раком (HR+/HER2-) молочной железы стадии cT1N0 (41 пациентка) и T2N0 (3 пациентки), которым не требовалась химиотерапия. Все пациенты были набраны в одном академическом центре с декабря 2019 года по апрель 2024 года. Все пациентки получили однофракционную ПСЛТ в дозе 30 Гр (14 пациенток), 34 Гр (15 пациенток) или 38 Гр (15 пациенток).

Медиана времени наблюдения составила 52, 40 и 20 месяцев для групп 30, 34 и 38 Гр соответственно. Медианы объемов GTV и PTV составили 2,4 (0,73-13,94) и 16,7 (0,68-51,7) см³. Медиана возраста включенных в исследование составила 64,5 года. Все пациентки начали эндокринную терапию после ПСЛТ.

У двух из 44 пациенток (4,5%) наблюдался pCR первичной опухоли, но в ходе операции выявлено поражение лимфатических узлов. Им было проведено облучение всей молочной железы и регионарных лимфатических узлов до 45 Гр за 25 фракций, а также химиотерапия.

Дозы ПСЛТ вплоть до 38 Гр в одной фракции оказались безопасными, МПД не была достигнута. Острая токсичность в течение 90 дней в основном была 1-й степени: дерматит, боль, слабость. Было зарегистрировано только 3 случая токсичности 2-й степени (умеренный дерматит) в когорте 30 Гр.

Поздняя токсичность включала один случай сохраняющейся боли в зоне облучения 2-й степени и один случай расхождения раны 3-й степени у пациентки с неконтролируемым диабетом (оба в когорте 30 Гр).

Частота pCR росла с увеличением дозы и составила 35,7% при дозе 30 Гр, 46,7% при дозе 34 Гр и 66,7% при дозе 38 Гр. Когда объединили RCB0 и RCB1, частота выраженного морфологического ответа составила 64,3%, 93,3% и 93,3% соответственно.

Статистический анализ выявил, что более длительный интервал между облучением и операцией был значимо связан с достижением pCR. Каждый дополнительный день увеличивал шансы достижения pCR примерно на 1,7%. Оптимальным интервалом для выполнения оперативного лечения для получения максимального pCR составил 277 дней после выполнения ПСЛТ (около 9 месяцев).

Среди пациенток, перенесших операцию в сроки более 9 месяцев после облучения, частота pCR составила 72% (18 из 25), а частота RCB0 + RCB1 — 92% (23 из 25).

Локальный контроль и безрецидивная выживаемость составили 100% во всех когортах на момент анализа. Проведенный многофакторный анализ показал, что время до операции было достоверно ассоциировано с более высокой вероятностью pCR в отличие от размера первичной опухоли и дозы проведенной ПСЛТ.

Косметический эффект, оцененный врачами до начала лечения и через 36 месяцев после его окончания, не показал значимых изменений ни в одной из когорт.

Авторы делают вывод, что однократная предоперационная парциальная лучевая терапия в дозах до 38 Гр является безопасной и хорошо переносимой пациентками с ранним HR+ РМЖ и обладает высокой противоопухолевой активностью. Отсрочка операции более чем на 9 месяцев в сочетании с эндокринной терапией оказалась более важным фактором для достижения pCR, чем сама доза облучения свыше 30 Гр. Это говорит о том, что для полной гибели опухолевых клеток под действием радиации и эндокринной терапии требуется длительное время.

Полученные данные закладывают основу для будущих исследований, в которых можно будет тестировать отказ от хирургического вмешательства у тщательно отобранных пациенток с ранним HR+ РМЖ, достигших полного ответа после неоадъювантной ПСЛТ.

Все это напоминает успешный опыт применения стереотаксической лучевой терапии у больных I стадией немелкоклеточного рака легкого. Этот лечебный подход, вошедший в клинические рекомендации многих стран, позволил отказаться от выполнения операции у отдельных категорий пациентов без негативного влияния на прогноз.

Трудной задачей на пути использования стереотаксического облучения как возможной замены операции при лечении любой злокачественной опухоли является стадирование с исключением регионарного и отдаленного метастазирования. Для РМЖ эта проблема решается проведением ПЭТ-КТ, прицельной пункционной биопсии подозрительных на наличие метастазов регионарных лимфоузлов.

Другой нерешенной задачей является подтверждение pCR после проведенного облучения. Визуальные методы исследования (маммография, МРТ, КТ) не отличаются точностью в определении полной эрадикации опухоли на фоне остаточных изменений ткани молочной железы после проведенной лучевой терапии. Возможно, потребуется выполнение вакуум-ассистируемой биопсии ложа опухоли для большей уверенности в достижении pCR.

Важным этапом на пути внедрения однофракционной ПСЛТ большими дозами в клинику будет проведение рандомизированного исследования сравнения эффективности и переносимости с хирургическим лечением, в ходе которого должны быть решены и вопросы стадирования и оценки противоопухолевого ответа.