Гиперактивность транскрипционного фактора NRF2 является ключевым механизмом радиорезистентности при плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ). Авторы оценили потенциал ингибиторов дигидрофолатредуктазы (DHFR) — пириметамина и его мощного аналога WCDD115 — в качестве радиосенсибилизаторов через нарушение одноуглеродного метаболизма.
Преклинические исследования включали NRF2-компетентные и NRF2-дефицитные модели ПРГШ, клоногенные тесты, транскриптомику, метаболомику, оценку фармакокинетики/токсичности и сингенные опухолевые графты. Параллельно проведено открытое одноцентровое клиническое исследование фазы I типа «окно возможностей» (NCT05678348) у нелеченых ранее пациентов с HPV-негативным ПРГШ стадии III/IV, получавших пириметамин 50 мг перед операцией. Корреляционный анализ включал масс-спектрометрию, вестерн-блоттинг и анализ сигнальных путей.
WCDD115 усиливал индуцированное радиацией повреждение ДНК и подавлял одноуглеродный метаболизм и биосинтез нуклеотидов. В экспериментах на мышах WCDD115 повышал эффективность лучевой терапии в NRF2-компетентных опухолях, но не в NRF2-дефицитных, подтверждая специфичность механизма.
В исследовании неоадъювантного применения пириметамина экспрессия белка DHFR после лечения была повышена со средним изменением 9,91 (95% доверительный интервал 8,1–12,2), что свидетельствует о выраженном целевом эффекте препарата. Пириметамин продемонстрировал хорошую переносимость: не зарегистрировано связанных с препаратом нежелательных явлений 3–5 степени или задержек хирургического вмешательства.
Гиперактивность NRF2 ассоциирована с усилением одноуглеродного метаболизма, который может быть терапевтической мишенью при использовании ингибиторов DHFR для радиосенсибилизации. У пациентов с ПРГШ пириметамин достигает мощного ингибирования DHFR и обладает благоприятным профилем безопасности, что обосновывает проведение исследования фазы II, интегрирующего пириметамин с радиотерапией для лечения NRF2-активных плоскоклеточных раков головы и шеи.