Рак поджелудочной железы (PDAC) характеризуется высокой распространённостью раковой кахексии — мультифакториального синдрома с непроизвольной потерей скелетной мускулатуры, функциональными нарушениями, метаболической дисрегуляцией и системным воспалением. Экспериментальные модели на основе клеточных линий не полностью отражают клиническую гетерогенность кахексии. В настоящем исследовании сравнили фенотипы хозяина, индуцированные двумя пациент-специфичными ксенографтами (PDX) PDAC, и оценили связь отдельных молекулярных характеристик опухоли с наблюдаемой степенью истощения.

BALB/c nude мыши были подкожно трансплантированы фрагментами PDAC от двух доноров (PDX08 и PDX12). Мыши PDX08 не набирали массу, достигнув финальной массы тела примерно на 17% ниже контроля и на 25% ниже PDX12. Расчётное изменение массы тела без учёта опухоли составило −3,15 ± 2,16 г в группе PDX08 по сравнению с приростом 5,05 ± 1,15 г в контроле и 4,61 ± 0,96 г в PDX12.

Мыши PDX08 демонстрировали выраженную потерю икроножной мышцы (38%) и истощение висцеральной белой жировой ткани (93%). Мыши PDX12 показали умеренную потерю икроножной мышцы (15%), сохранную висцеральную белую жировую ткань и потерю бурой жировой ткани (25%). Обе модели характеризовались функциональными нарушениями и повышением мышечных катаболических транскриптов (MAFbx/Atrogin-1, MuRF1) и экспрессии Ucp1 в жировой ткани без снижения потребления пищи.

По сравнению с PDX12, опухоли PDX08 имели более высокие уровни мРНК IL1B и P2RY2 и более низкие уровни ASS1. Анализ данных The Cancer Genome Atlas показал, что высокая экспрессия P2RY2 ассоциирована с более короткой общей выживаемостью в когорте TCGA-PAAD (номинальный log-rank p = 0,03).

Две PDX-модели индуцировали контрастные фенотипы истощения при стандартизированных условиях содержания хозяина. Различия в опухолевой экспрессии P2RY2 (пуринергический рецептор P2Y2) и ASS1 (аргининосукцинат-синтаза 1) служат отправной точкой для изучения связи пуринергической сигнализации и метаболизма аргинина с системным истощением. Результаты обосновывают дальнейшую механистическую оценку на расширенной панели PDX-линий для понимания молекулярных детерминант раковой кахексии при PDAC.