Носительницы патогенных вариантов гена BRCA1 демонстрируют значительную вариабельность возраста манифестации рака молочной железы (РМЖ), что затрудняет индивидуальную стратификацию риска. Молекулы HLA I и II классов играют ключевую роль в презентации опухолевых антигенов иммунной системе, однако существующие полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) не позволяют адекватно оценить их вклад в модификацию пенетрантности из-за высокой полиморфности и структурной сложности региона главного комплекса гистосовместимости. Российско-польское исследование впервые применило высокопроизводительное секвенирование (NGS) для HLA-типирования у 323 носительниц BRCA1 и выявило специфические генотипы, связанные с ранним или поздним развитием РМЖ.

В исследование включены 323 носительницы патогенных аллелей BRCA1 с верифицированным РМЖ из России и Польши. Пациентки разделены на две группы: с ранним дебютом (≤39 лет, n=215) и поздним дебютом (≥57 лет, n=108). HLA-типирование локусов A, B, C, DPB1, DQB1, DRB1/3/4/5 выполнено методом NGS. Частоты аллелей и долю гомозиготных генотипов сравнивали с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера; рассчитывали отношение рисков (ОР) с 95% доверительными интервалами.

Аллель HLA-DQB1*06:03P статистически значимо чаще встречался в группе с поздним началом РМЖ по сравнению с группой раннего дебюта (13,8% против 5,1%; ОР=2,91, 95% ДИ 1,62–5,22; p=0,0001). Этот аллель класса II HLA, участвующий в презентации экзогенных антигенов CD4+ T-лимфоцитам, может обеспечивать более эффективный противоопухолевый иммунный надзор, отсрочивая клиническую манифестацию заболевания у носительниц BRCA1.

Напротив, аллель HLA-C*03:04P (класс I) ассоциирован с повышенным риском ранней манифестации РМЖ (7,7% против 3,2%; p=0,027). Это указывает на потенциальную роль специфических молекул HLA класса I в недостаточной презентации опухолевых неоантигенов цитотоксическим CD8+ T-клеткам на ранних стадиях канцерогенеза.

Обнаружена статистически значимая связь гомозиготности по локусу HLA-A с развитием РМЖ в молодом возрасте (14,4% против 6,5%; ОР=2,4, 95% ДИ 1,03–5,72; p=0,037). Для остальных локусов HLA класса I (B и C) прослеживалась аналогичная тенденция к преобладанию гомозигот у пациенток с ранним дебютом, хотя статистическая значимость не достигнута.

Гомозиготность по HLA уменьшает репертуар презентируемых пептидов, ограничивая способность иммунной системы распознавать разнообразные опухолевые неоантигенены. Это может способствовать ускользанию трансформированных клеток от иммунного надзора у молодых носительниц BRCA1, объясняя более раннюю манифестацию заболевания.

Генотип HLA может модифицировать возраст-зависимую пенетрантность патогенных мутаций BRCA1. Наличие протективного аллеля HLA-DQB1*06:03P ассоциировано с отсроченным развитием РМЖ, тогда как гомозиготность по локусам HLA класса I (особенно HLA-A) способствует более ранней реализации онкологического риска. Эти данные открывают перспективы для усовершенствования моделей стратификации риска у носительниц BRCA1 с включением HLA-генотипирования и потенциально для персонализации скрининговых программ и профилактических вмешательств.

Ограничением исследования является относительно небольшой размер выборки для анализа редких HLA-аллелей и отсутствие валидационной когорты. Необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования для подтверждения выявленных ассоциаций и изучения механистических основ влияния HLA на темпы канцерогенеза при BRCA1-дефиците.