Неоадъювантная иммунохимиотерапия (нИХТ) стала перспективной стратегией лечения плоскоклеточного рака пищевода (ПКРП). Идентификация факторов, влияющих на ответ на нИХТ, может помочь дальнейшему улучшению эффективности лечения. В данном исследовании проведен одноклеточный анализ у 14 пациентов с ПКРП, получавших нИХТ, и выявлены особенности микроокружения опухоли (МО), связанные с различными ответами на лечение.
Неотрицательная матричная факторизация (NMF) выявила пять координированных клеточных программ с различными ассоциациями ответа. Специфически программа NMF3, в основном состоящая из иммуносупрессивных клеточных субпопуляций, была обогащена в группе с минимальной или отсутствующей патологической регрессией опухоли [стадия регрессии опухоли 3 (TRS3)], в которой регуляторные T-клетки (Treg) и дендритные клетки (ДК) демонстрировали тесную корреляцию.
Повышенная экспрессия митохондриального фактора транскрипции A (TFAM) в ДК была связана с увеличенной инфильтрацией Treg в группе TRS3. Модель мышей с миелоид-специфическим нокаутом Tfam показала, что дефицит TFAM изменял иммуносупрессивное МО, ингибировал рост опухоли и усиливал ответ на анти-PD-1 терапию при ПКРП.
Механистически дефицит TFAM в ДК активировал путь STING-TBK1-IRF3, тем самым способствуя созреванию ДК для усиления противоопухолевого иммунитета. Исследование характеризовало МО в резидуальном ПКРП после нИХТ и выявило ассоциацию между повышенной экспрессией TFAM в ДК и плохим ответом на нИХТ.
Эти находки указывают на критическую роль дефицита TFAM в ДК в активации противоопухолевого иммунитета, подчеркивая потенциал таргетирования TFAM для улучшения эффективности иммунотерапии и оптимизации терапевтических стратегий. TFAM опосредует активацию дендритных клеток через путь STING-TBK1-IRF3 и связан с ответом на неоадъювантную иммунохимиотерапию при плоскоклеточном раке пищевода, что идентифицирует TFAM как потенциальную мишень для иммунотерапии и биомаркер.