Прото-онкоген MYC часто гиперэкспрессируется в уротелиальном раке и регулирует ключевые программы канцерогенеза. Однако его влияние на клинические исходы, биологическое поведение опухоли и микроокружение у пациентов с уротелиальным раком (УР) оставалось неясным.

Исследование включило 250 пациентов с УР из двух когорт (ZSHS и FUSCC) с полными клиническими данными. Статус MYC определяли методом иммуногистохимического анализа и таргетного секвенирования. Дополнительно для валидации использовали данные 1603 пациентов с УР из трех внешних наборов данных.

Гиперэкспрессия MYC выявлена у 25,2% пациентов с уротелиальным раком и ассоциировалась с продвинутой стадией опухоли, более высокой степенью гистологической злокачественности и наличием лимфоваскулярной инвазии в когорте ZSHS.

Пациенты с гиперэкспрессией MYC или амплификацией MYC демонстрировали наихудший прогноз и проявляли резистентность к платиносодержащей химиотерапии и блокаде PD-(L)1, независимо от классического базального/люминального статуса.

Механистически УР с гиперэкспрессией MYC характеризовался гибридным/частичным фенотипом эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) с высокой степенью опухолевого почкования (tumor budding). Это уникальное клеточное состояние сочетается с TGFB1-связанным фиброгенезом и иммуносупрессией.

Выявленные особенности микроокружения опухоли объясняют как агрессивное биологическое поведение, так и резистентность к стандартным терапевтическим подходам, включая иммунотерапию ингибиторами контрольных точек.

Гиперэкспрессия MYC определяет летальный подтип уротелиального рака с агрессивным поведением и терапевтической резистентностью. Результаты исследования подчеркивают необходимость разработки персонализированных терапевтических стратегий для этого рефрактерного подтипа УР.

Полученные данные могут служить основой для стратификации пациентов и разработки новых подходов к лечению уротелиального рака с гиперэкспрессией MYC, учитывая особенности опухолевого микроокружения и механизмы резистентности.