Антигенпрезентирующие опухоль-ассоциированные фибробласты (apCAF), обычно определяемые по экспрессии молекул MHC класса II, CD74 и соответствующим транскрипционным программам, выполняют противоположные функции в опухолях желудочно-кишечного тракта. При протоковой аденокарциноме поджелудочной железы мезотелий-производные apCAF способствуют дифференцировке регуляторных T-клеток и подавляют эффекторные ответы, тогда как их высокое содержание при раке желудка ассоциировано с более ранними стадиями заболевания, увеличенной выживаемостью и улучшенным ответом на иммунотерапию.

Этот парадокс может отражать влияние микроокружения и классификаций, смешивающих транскрипционное состояние, клеточное происхождение и иммунную функцию. apCAF могут представлять собой обратимые, контекст-зависимые состояния, определяемые происхождением, MHC класса II-опосредованной презентацией антигенов и костимуляторной способностью.

Авторы предлагают двухслойную модель, ранее не валидированную на apCAF. В этой модели доступность хроматина генов CIITA, CD40, CD80 и CD86 формирует диапазон функционального лицензирования, в то время как IFN-γ, IL-1 и TGF-β направляют формирование специфических фенотипов в рамках этого диапазона. Недостаточная костимуляция может способствовать иммунной толерантности; активация костимуляторных программ может поддерживать хелперную функцию CD4+ T-клеток и инфильтрацию CD8+ T-клетками.

Изменения в составе опухоль-ассоциированных фибробластов (CAF), индуцированные лечением, могут отражать селективное выживание или истинные переходы между состояниями. Различение этих механизмов требует линейного трекинга, продольного single-cell транскриптомного и хроматин-профилирования, а также органоид-фибробластных ко-культур, полученных от пациентов. Неоадъювантная терапия и серийный эндоскопический сэмплинг обеспечивают выполнимые условия для захвата транзиторных состояний.

Эта концепция поддерживает замену широкого истощения CAF на темпорально и состояние-специфичное функциональное репрограммирование.