Анализ транскриптомных данных и моделей резистентности к осимертинибу выявил повышенную экспрессию ANKRD1 (ankyrin repeat domain 1) в резистентных клетках аденокарциномы легкого (LUAD) с мутацией EGFR. Белок ZNF593 (zinc finger protein 593) взаимодействует с ANKRD1 и обеспечивает его SUMO1-зависимое посттрансляционное модифицирование. SUMOилирование снижает убиквитин-опосредованную деградацию ANKRD1, повышая стабильность белка и поддерживая выживаемость опухолевых клеток под давлением терапии осимертинибом.

Стабилизированный ANKRD1 способствует экспрессии рецепторной тирозинкиназы MERTK и активации нижележащего AKT-сигналинга, что обеспечивает выживание клеток в условиях блокады EGFR. Остаток K41 играет критическую регуляторную роль: мутация K41R одновременно нарушает SUMOилирование, убиквитинирование и взаимодействие ANKRD1 с ZNF593, что сопровождается ослаблением сигналинга и фенотипа резистентности.

Идентификация оси ZNF593–ANKRD1–MERTK как механизма протеостаза, обеспечивающего приобретенную резистентность к осимертинибу, открывает потенциальную мишень для преодоления резистентности при EGFR-мутантной LUAD. Результаты обосновывают дальнейшее изучение этой регуляторной оси как уязвимости резистентных опухолей.