Исследователи установили, что транскрипционный фактор POU4F1 играет критическую роль в формировании иммуносупрессивного микроокружения при базальноподобном раке молочной железы (BLBC). Опухоли с высокой экспрессией POU4F1 демонстрировали сниженную IFNγ-ассоциированную сигнатуру и плохой ответ на иммунотерапию.
В экспериментах на иммунокомпетентных мышах с опухолями 4T1 нокаут POU4F1 привел к значительным изменениям в составе иммунных клеток: снижению инфильтрации M2-подобных макрофагов и увеличению инфильтрации пролиферирующих и функционально активных CD8+ Т-клеток и NK-клеток.
Исследования in vitro с использованием человеческих иммунных клеток показали, что POU4F1 напрямую способствует рекрутингу моноцитов и поляризации макрофагов, что в свою очередь подавляет пролиферацию и эффекторные функции опухолеспецифичных CD8+ Т-клеток и NK-клеток.
Механистически POU4F1 повышает экспрессию CCL2 через NIK-опосредованную активацию неканонического сигнального пути NF-κB, тем самым способствуя рекрутингу моноцитов и поляризации в сторону иммуносупрессивного фенотипа.
Генетическая элиминация или фармакологическое таргетирование POU4F1 с помощью Bobcat339 значительно подавляло рост опухоли, ремоделировало опухолевое иммунное микроокружение и синергично действовало с анти-PD-1 терапией в мышиных моделях и органоидах рака молочной железы, полученных от пациентов.
Полученные данные раскрывают механистические основы того, как POU4F1 — специфичный для BLBC транскрипционный фактор — организует межклеточные взаимодействия для установления иммуносупрессивного, поддерживающего опухоль микроокружения, и указывают на то, что таргетирование POU4F1 может представлять перспективную терапевтическую стратегию для лечения базальноподобного рака молочной железы.