Гипоксия-индуцируемый фактор 2α (HIF2α; также известный как эндотелиальный белок, содержащий PAS-домен 1) долгое время считался «недруггируемым» фактором транскрипции до открытия аллостерического кармана в его PAS-B домене, что позволило разработать селективные низкомолекулярные антагонисты. Белзутифан, первый в классе ингибитор HIF2α, продемонстрировал значительную эффективность у пациентов с опухолями, ассоциированными с болезнью фон Гиппеля-Линдау (VHL), спорадическим светлоклеточным раком почки (ccRCC) и феохромоцитомой или параганглиомой, тем самым валидировав HIF2α как терапевтическую мишень в онкологии.
В данном обзоре систематизированы данные о биологии VHL-HIF сигнального пути и структурных основах друггируемости HIF2α. Открытие аллостерического кармана в PAS-B домене HIF2α стало ключевым моментом для разработки селективных ингибиторов, что ранее представлялось невозможным для факторов транскрипции.
Клинические вехи, приведшие к множественным регуляторным одобрениям белзутифана, демонстрируют успешную трансляцию фундаментальных знаний в клиническую практику.
Помимо белзутифана, появляются данные о других низкомолекулярных ингибиторах, подходах с использованием РНК-интерференции и непрямых модуляторах, которые потенциально могут расширить область применения супрессии HIF-пути.
Комбинационные стратегии открывают возможности для повышения эффективности и преодоления резистентности. Однако остаются ключевые вызовы, включая:
- Идентификацию предиктивных биомаркеров
- Механизмы первичной и приобретенной резистентности
- Оптимальные подходы к управлению он-таргетными токсичностями, такими как анемия и гипоксия
Возрастающий потенциал ингибирования HIF2α за пределами рака почки включает его роль при гипоксия-адаптированных злокачественных новообразованиях. Определены приоритеты для будущих трансляционных и клинических исследований, направленных на расширение показаний к применению этого класса препаратов.
Развитие ингибиторов HIF2α представляет собой важный прогресс в таргетной терапии, открывающий новые возможности лечения различных типов опухолей, адаптированных к гипоксическим условиям.