Исследование демонстрирует новый механизм регуляции метаболизма при трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) через взаимодействие белков GCN5L2 и SIX1. Лактилирование — лактат-зависимая посттрансляционная модификация — играет важную роль в развитии рака.
GCN5L2 физически взаимодействует с ядерным SIX1 и выступает ключевым регулятором лактилирования SIX1. При истощении GCN5L2 усиливается связывание APC/Cdh1 с SIX1, что приводит к повышению убиквитинирования SIX1 и снижению стабильности белка SIX1.
Функционально ось GCN5L2-SIX1 стимулирует захват глюкозы, процессы гликолиза и энергообеспечение в клетках ТНРМЖ. Подавление GCN5L2 ослабляет рост и миграцию клеток ТНРМЖ, а также повышает чувствительность клеток ТНРМЖ к паclitaxel.
Сверхэкспрессия SIX1 обращает вспять индуцированное подавлением GCN5L2 угнетение гликолиза и роста в клетках ТНРМЖ. В клинических образцах ТНРМЖ экспрессия GCN5L2 повышена и положительно коррелирует с SIX1.
Посредством неселективного скрининга был идентифицирован 9‴-Methyl salvianolate B как потенциальный модулятор комплекса GCN5L2-SIX1. Этот агент подавляет ось GCN5L2-SIX1 и блокирует гликолиз, пролиферацию, метастазирование и резистентность к паclitaxel в клетках ТНРМЖ.
Исследование подчеркивает значимость оси GCN5L2-SIX1 в поддержании гликолиза и развитии ТНРМЖ, предоставляя экспериментальные доказательства эффективности 9‴-Methyl salvianolate B как кандидатного модулятора оси GCN5L2-SIX1, что представляет перспективную стратегию для лечения ТНРМЖ.