Несмотря на высокую радиочувствительность назофарингеальной карциномы (НФК), развитие радиорезистентности опухоли неизбежно приводит к местным рецидивам и отдаленным метастазам, представляя серьезную клиническую проблему в лечении НФК. Данное исследование установило TFDP2-опосредованное метаболическое перепрограммирование как критический механизм радиорезистентности, предлагая новые механистические представления и потенциальную терапевтическую мишень для улучшения результатов лучевой терапии при НФК.
Исследователи интегрировали данные одноклеточного RNA-секвенирования из восьми образцов локальной НФК, данные mRNA-секвенирования из предварительно установленных радиорезистентных клеточных моделей и наборы генов, ассоциированных с фенотипом, общие для гетерогенных опухолевых клеток. Это позволило идентифицировать потенциальную центральную роль Transcription Factor Dimerization Partner 2 (TFDP2) в радиорезистентности.
После демонстрации критической роли TFDP2 в радиорезистентности через комплексные эксперименты in vitro и in vivo, исследователи провели транскриптомное секвенирование на TFDP2-сайленсированных клетках и биоинформатический анализ для изучения потенциального механизма. Окончательное выяснение точного молекулярного механизма проводилось с использованием серии функциональных анализов, включая исследование ключевых метаболических показателей, иммунофлуоресценцию, иммуногистохимию, хроматин-иммунопреципитацию (ChIP)-qPCR и dual-luciferase reporter assays.
TFDP2 играет центральную роль в процессе радиорезистентности при НФК: повышенная экспрессия не только усиливает радиационную резистентность, но также предсказывает худшие клинические исходы в общедоступных когортах НФК.
Механистически, TFDP2 способствует радиорезистентности путем активации транскрипции Pyruvate Dehydrogenase Kinase Isozyme 3 (PDK3), что перепрограммирует метаболизм от окислительного фосфорилирования к гликолизу. Это метаболическое переключение обеспечивает опухолевым клеткам адаптивные преимущества в условиях радиационного стресса.
Полученные данные устанавливают TFDP2-опосредованное метаболическое перепрограммирование как критический механизм радиорезистентности, открывая новые возможности для разработки таргетной терапии. Понимание роли оси TFDP2-PDK3 в регуляции клеточного метаболизма может способствовать созданию комбинированных подходов лечения, направленных на преодоление радиорезистентности и улучшение результатов лучевой терапии при назофарингеальной карциноме.