Анализ 93 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) III фазы при метастатическом раке молочной железы (мРМЖ) показал, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) остаётся наиболее часто используемой первичной конечной точкой (53% исследований). Только 15% исследований достигли статистически значимого улучшения общей выживаемости (ОВ). Использование суррогатных конечных точек, таких как ВБП, не всегда коррелирует с клинически значимым улучшением ОВ, что ставит под вопрос их надёжность при оценке эффективности противоопухолевой терапии при мРМЖ.
Исследователи провели систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований III фазы при метастатическом раке молочной железы, опубликованных с 2010 по 2020 год. Поиск проводился в базах данных PubMed, EMBASE и Cochrane Library. В анализ были включены 93 исследования с общим количеством 46 412 участников.
Основными параметрами для анализа были:
- Тип первичных и вторичных конечных точек
- Частота достижения статистически значимых результатов
- Корреляция между различными конечными точками
- Изменения в выборе конечных точек за период исследования
В 53% исследований (n=49) ВБП была первичной конечной точкой, за ней следовали:
-
Общая выживаемость (ОВ) - 18% (n=17)
-
Комбинация ВБП и ОВ - 14% (n=13)
-
Время до прогрессирования (ВДП) - 9% (n=8)
-
Другие конечные точки - 6% (n=6)
-
61% исследований (n=57) достигли своей первичной конечной точки
-
Из исследований с ВБП в качестве первичной конечной точки 67% (n=33/49) достигли статистически значимого результата
-
Из исследований с ОВ в качестве первичной конечной точки только 29% (n=5/17) показали значимое улучшение
Среди исследований, где ВБП была первичной конечной точкой и показала статистически значимое улучшение, только 27% (n=9/33) также продемонстрировали значимое улучшение ОВ. Это указывает на слабую корреляцию между улучшением ВБП и клинически значимым увеличением ОВ.
Анализ показал небольшое увеличение использования ВБП в качестве первичной конечной точки со 49% в 2010-2015 годах до 56% в 2016-2020 годах. Доля исследований, достигших статистически значимого улучшения ОВ, оставалась стабильно низкой — около 15% на протяжении всего периода.
Результаты этого исследования имеют серьезные последствия для клинической практики и разработки новых терапевтических подходов при мРМЖ:
-
Ограниченная ценность ВБП: Несмотря на широкое использование ВБП как суррогатной конечной точки, её улучшение редко транслируется в увеличение продолжительности жизни пациентов.
-
Регуляторные решения: Многие препараты получают одобрение на основе улучшения ВБП, но это может не отражать их реальную клиническую пользу.
-
Необходимость новых подходов: Исследователи предлагают уделять больше внимания комбинированным конечным точкам, включающим качество жизни и токсичность, а также стремиться к более прозрачной коммуникации ограничений ВБП как суррогатного маркера.
-
Практические рекомендации: Клиницистам следует критически оценивать результаты исследований, основанных исключительно на ВБП, и рассматривать более широкий спектр клинических исходов при принятии решений о терапии.
Данное исследование выявляет существенный разрыв между суррогатными конечными точками, используемыми в клинических исследованиях при мРМЖ, и клинически значимыми результатами для пациентов. Преобладание ВБП как первичной конечной точки сопровождается низкой частотой достижения значимого улучшения ОВ.
Авторы подчеркивают необходимость переоценки стандартов разработки и оценки противоопухолевой терапии при мРМЖ с большим акцентом на конечные точки, непосредственно связанные с пользой для пациентов — продолжительностью и качеством их жизни.
Эти выводы также подчеркивают важность комплексного подхода к оценке эффективности терапии, включающего не только традиционные показатели выживаемости, но и показатели, отражающие общее бремя заболевания и лечения для пациентов.