Опухолевая мутационная нагрузка (tumor mutational burden, TMB) признана предиктором ответа на терапию ингибиторами контрольных точек (immune checkpoint inhibitors, ICIs) с химиотерапией или без неё при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ). Однако роль TMB как предиктора иммуноопосредованных нежелательных явлений (immune-related adverse events, irAEs) изучена мало.

Исследование показало, что среди 1215 пациентов с распространённым НМРЛ, получавших ингибиторы контрольных точек с химиотерапией или без неё, 421 пациент (34,7%) развил irAEs. Более высокий базовый уровень TMB ассоциировался с повышенным риском развития irAE (скорректированное отношение шансов = 1,04, p<0,001) и более ранним началом irAE (скорректированное отношение рисков = 1,02, p=0,002).

TMB ≥90-го перцентиля (19 мут/Мб) оказался самым сильным предиктором как повышенного риска irAE (скорректированное ОШ = 2,14, p<0,001), так и более раннего начала irAE (скорректированное ОР = 1,58, p=0,004) по сравнению с TMB <90-го перцентиля. Опухоли с TMB ≥90-го перцентиля были обогащены CD8+ клетками (p=0,04) по сравнению с опухолями с более низким TMB.

Моноцентровое когортное исследование включило пациентов с распространённым НМРЛ, получавших ингибиторы контрольных точек с химиотерапией или без неё, у которых был доступен результат оценки TMB методом секвенирования нового поколения (OncoPanel). Базовый уровень TMB коррелировали с развитием irAEs с использованием моделей логистической регрессии и пропорциональных рисков Кокса. Мультиплексная иммунофлюоресценция применялась для оценки плотности иммунных клеток (CD8+, PD-1+, CD8+PD-1+, FOXP3+) в опухолевой ткани в зависимости от TMB.

Среди пациентов 63,4% получали монотерапию ингибиторами контрольных точек и 61,4% лечились в первой линии. С использованием landmark-анализа на 6, 9 и 12 неделях, с корректировкой по возрасту, полу, функциональному статусу ECOG, уровню PD-L1 и типу лечения, было показано, что TMB ≥90-го перцентиля ассоциирован с более высоким риском irAE на всех временных точках.

Ассоциация высокого TMB с irAEs, по-видимому, биологически обусловлена обогащением опухолей CD8+ клетками. Это подтверждает роль повышенного TMB как биомаркера irAEs, независимо от более длительного воздействия иммунотерапии.

Полученные данные указывают, что высокий TMB, особенно ≥19 мут/Мб, связан с повышенным риском и более ранним началом иммуноопосредованных нежелательных явлений. Это открытие может помочь в стратификации риска и планировании мониторинга пациентов с НМРЛ, получающих терапию ингибиторами контрольных точек.