Опухоль-ассоциированные нейтрофилы демонстрируют функциональную гетерогенность при различных типах рака, однако механизмы, определяющие формирование их отдельных популяций, остаются недостаточно изученными. В настоящем исследовании, использующем протоковую аденокарциному поджелудочной железы (PDAC) с её высоко обогащённым нейтрофилами микроокружением опухоли (TME) в качестве модели, продемонстрировано, что TGFβ-индуцированные Siglec-F/8+ иммуносупрессивные и интерферон-зависимые MHC-II+ антиген-презентирующие нейтрофилы представляют противоположные терминальные фенотипы, контролируемые бинарным транскрипционным переключателем под управлением факторов Zeb1 и Ets1.

Способность приобретать каждый из фенотипов определяется дискретными окнами созревания нейтрофилов, что обусловливает их сегрегацию в пространственно различные ниши внутри микроокружения PDAC и кодирует дивергентные функциональные последствия для противоопухолевого иммунитета. Созревание-зависимое восприятие сигналов микроокружения играет критическую роль в определении конечной судьбы нейтрофилов и их локализации в опухоли.

Выявленная поляризация нейтрофилов отражается в циркулирующем нейтрофильном компартменте, где баланс между этими состояниями коррелирует с патологическим ответом на неоадъювантную химиотерапию у пациентов с локализованной PDAC. Фармакологическое ингибирование Siglec-F+ супрессивной программы улучшает химиочувствительность и выживаемость in vivo, что указывает на репрограммирование фенотипа нейтрофилов как на новую иммуномодулирующую стратегию при PDAC.

Работа устанавливает, что противоположные фенотипы опухоль-ассоциированных нейтрофилов возникают не как изолированные наблюдения, а как результат бинарного выбора судьбы в критических точках развития. Понимание этих механизмов открывает возможности для таргетной иммунотерапии, направленной на перенаправление нейтрофилов от иммуносупрессивного к антиген-презентирующему фенотипу с целью усиления эффективности химиотерапии при раке поджелудочной железы.