Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) представляет собой агрессивную нейроэндокринную опухоль, характеризующуюся быстрым развитием химиорезистентности и неблагоприятными клиническими исходами. Транскрипционная гетерогенность среди нелеченых опухолей МКРЛ лежит в основе четырех транскрипционных подтипов, каждый из которых имеет различные клинические уязвимости. Хотя ранее предполагалось, что экспрессия YAP1 определяет отдельный подтип, она практически отсутствует в нелеченом «чистом» МКРЛ.
Для характеристики рецидивирующего МКРЛ анализировали циркулирующую опухолевую ДНК, циркулирующие опухолевые клетки и биоптаты, полученные методом core-биопсии, от пациентов с МКРЛ и доклинических моделей после развития резистентности к стандартным методам терапии.
В отличие от нелеченого МКРЛ, эти анализы выявили эмерджентную YAP1-позитивную клеточную популяцию, которая совпадает с развитием лекарственной устойчивости. YAP1-позитивные клетки демонстрируют характеристики лекарственно-толерантных персистирующих клеток, включая сенесценцию, стволовость и пластичность.
YAP1-позитивные клетки в значительной степени утрачивают характерные для МКРЛ особенности и приобретают черты крупноклеточной нейроэндокринной карциномы. В результате этой эволюции от МКРЛ-подобного к крупноклеточному нейроэндокринному карцинома-подобному фенотипу, YAP1-позитивные клетки теряют несколько клинически значимых поверхностных мишеней МКРЛ (например, DLL3, SEZ6), но обогащаются другими (например, B7-H3, TROP2).
Исследователи предлагают модель, в которой YAP1-экспрессирующие клетки появляются при развитии резистентности к лечению МКРЛ и характеризуют упорную субпопуляцию, способную отклоняться от исходной линии нелеченых клеток и приобретать особенности для уклонения от терапевтического ответа.
Данные результаты имеют важное значение для понимания механизмов резистентности при МКРЛ и могут способствовать разработке новых терапевтических стратегий, направленных на преодоление лекарственной устойчивости.