Исследование, опубликованное в Cancer Research, выявило фосфолипазу C бета 1 (PLCβ1) как центральный драйвер патогенеза и резистентности к иммунотерапии при желудочно-кишечных злокачественных новообразованиях. В отличие от классических онкогенов, PLCβ1 способствует прогрессии опухоли через создание иммуносупрессивного микроокружения, а не прямое усиление выживаемости опухолевых клеток.
PLCβ1 взаимодействует с белком ERC1, способствуя его убиквитин-протеасомальной деградации. Дестабилизация ERC1 подавляет NF-κB-зависимую транскрипционную активацию MHC-I, тем самым нарушая презентацию антигенов и позволяя опухолевым клеткам избегать иммунного распознавания.
В качестве регулятора верхнего уровня комплекс YAP1 служит прямым транскрипционным активатором PLCβ1. Фармакологическое нарушение этого пути с использованием ингибитора YAP эффективно восстанавливало экспрессию MHC-I.
Экспрессия PLCβ1 была ассоциирована со сниженной отвечаемостью на иммунотерапию у пациентов. Комбинация ингибитора YAP с анти-PD-1 терапией вызывала синергичные противоопухолевые ответы как в сингенных мышиных моделях, так и в ксенографтах, полученных от пациентов.
Обнаруженная ось YAP1-PLCβ1-MHC-I представляет критический механизм иммунного ускользания и предлагает комбинаторное ингибирование YAP как перспективную стратегию для сенсибилизации желудочно-кишечных опухолей к иммунотерапии.
Результаты открывают новые возможности для преодоления резистентности к ингибиторам иммунных контрольных точек при ЖКТ-раке через восстановление презентации антигенов MHC-I. Данный подход может особенно эффективно дополнить существующие протоколы иммунотерапии, расширив спектр пациентов, отвечающих на лечение.