Комбинация атезолизумаб + бевацизумаб — первая линия терапии распространённой гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), но долговременную пользу получает лишь часть пациентов. Пространственная организация опухолевого микроокружения (ОМО) и её связь с ответом на иммунотерапию изучены недостаточно. Авторы интегрировали одноклеточную транскриптомику, пространственную транскриптомику, пространственную протеомику и массовое RNA-секвенирование для характеристики пространственно организованных иммунных экосистем, ассоциированных с ответом на иммунотерапию при ГЦК.

Данные одноклеточного RNA-секвенирования из 100 образцов ГЦК использовали для построения клеточного референса, который интегрировали с пространственной транскриптомикой из 12 срезов для идентификации девяти консенсусных пространственных ниш. Ниша 9 представляла собой лимфоидно-обогащённое иммунное состояние, характеризующееся В-клетками, плазматическими клетками, естественными киллерами, субпопуляциями Т-клеток, макрофагами и транскрипционными чертами, ассоциированными с третичными лимфоидными структурами.

Независимая валидация в предварительно леченной когорте Visium с аннотированным ответом показала обогащение транскрипционной активности, ассоциированной с нишей 9, у пациентов, отвечающих на иммунотерапию. Пространственно совмещённое 51-плексное CODEX-профилирование подтвердило лимфоидный и иммунно-обогащённый фенотип ниши на белковом уровне.

Мультиомиксная характеристика выявила координированную локализацию иммунных клеток, паттерны лиганд-рецепторных взаимодействий и различные метаболические программы. MEI1-позитивные плазматические клетки демонстрировали усиленные секреторные состояния и адаптацию к стрессу.

Девятигенная транскрипционная сигнатура, производная от ниши 9, ассоциировалась с ответом на атезолизумаб + бевацизумаб, усиленными лимфоидными иммунными характеристиками, более низкими показателями Tumour Immune Dysfunction and Exclusion и благоприятными клиническими исходами в независимых когортах. Мультикогортный и мультиомиксный анализ определяет пространственно-производную лимфоидно-обогащённую иммунную программу и связывает её молекулярные характеристики с чувствительностью к иммунотерапии при ГЦК.