Колоректальные раки (КРР) с профицитной системой репарации неспаренных оснований (pMMR, mismatch repair-proficient) традиционно считались нечувствительными к блокаде иммунных контрольных точек (immune checkpoint blockade, ICB), в отличие от их дефицитных по системе репарации (dMMR) аналогов. Однако недавние данные указывают на возможность применения неоадъювантной иммунотерапии при pMMR КРР до хирургического вмешательства, что потенциально может снизить частоту послеоперационных рецидивов.
Tan et al. представили результаты исследования NICHE-2, которое продемонстрировало 26% частоту ответа у пациентов с ранними стадиями pMMR рака толстой кишки (РТК). Это важное наблюдение, учитывая, что данная популяция пациентов ранее не рассматривалась как кандидаты для иммунотерапии.
Молекулярные исследования показали, что несмотря на низкую опухолевую мутационную нагрузку (TMB, tumor mutational burden), респондеры демонстрируют:
- Более высокую хромосомную нестабильность (CIN, chromosomal instability)
- Мутации гена TP53
- Обогащение пролиферативными сигнатурами и сигнатурами клеточного цикла
- Более высокую плотность Ki-67^+^ опухолевых клеток и CD8^+^ T-лимфоцитов
В противоположность респондерам, нереспондеры характеризовались:
- Метаболическим и стромальным перепрограммированием
- Усилением TGF-β сигналинга
- Иммунным исключением (immune exclusion)
Клиренс циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) коррелировал с патологическим ответом и долгосрочной безрецидивной выживаемостью после операции, что указывает на потенциальное использование ctDNA в качестве раннего биомаркера эффективности.
Хотя биологические и молекулярные детерминанты, лежащие в основе частоты ответа, наблюдаемой в исследовании NICHE-2, еще предстоит полностью выяснить, работа Tan et al. предполагает, что биомаркер-направленная неоадъювантная иммунотерапия может представлять собой ценную стратегию для достижения патологических ответов при ранних стадиях pMMR рака толстой кишки. Тем не менее, клиническая значимость данного подхода требует дальнейшей оценки в более крупных проспективных исследованиях.