Рецидивирующая и метастатическая остеосаркома (ОС) остаются серьёзными терапевтическими проблемами в детской онкологии. Амплификация и повышение экспрессии MYC ассоциированы с высоким риском заболевания, однако статус числа копий гена MYC является несовершенным суррогатным маркером активности MYC, а функциональные последствия гиперэкспрессии MYC при прогрессировании остеосаркомы остаются недостаточно изученными.

Исследователи изучили роль гиперэкспрессии MYC в онкогенезе и прогрессировании ОС, а также её связь с геномной амплификацией. Гиперэкспрессию MYC создали в мезенхимальных стволовых клетках костного мозга, остеопрогениторных клетках и опухолевых клетках, полученных из генно-инженерной мышиной модели (GEMM) Osx-cre; Trp53-null; Rb1-null, а также в линиях клеток человеческой ОС с низкой эндогенной экспрессией MYC.

Фенотипические эффекты оценивали с помощью анализов пролиферации и миграции in vitro, а также туморогенности и метастазирования in vivo. Для определения связи между амплификацией MYC, экспрессией MYC и клиническим течением проанализировали случаи ОС из базы TARGET с сопоставленными данными числа копий MYC, мРНК и выживаемости.

Контекст-зависимые эффекты в остеобластическом ряду:

• В мезенхимальных стволовых клетках и мутантных остеопрогениторных клетках GEMM гиперэкспрессия MYC увеличивала пролиферацию и усиливала миграционную способность
• В опухолевых клетках GEMM MYC усиливал миграцию, но не стимулировал пролиферацию
• В моделях человеческой ОС экспрессия MYC варьировала независимо от статуса амплификации; искусственная гиперэкспрессия MYC в моделях с низкой эндогенной экспрессией усиливала миграцию, но не увеличивала базальную пролиферацию

Гиперэкспрессия MYC придавала туморогенность и метастатический потенциал исходно нетуморогенным клеточным линиям HOS и MG63. В ортотопической ксенографт-модели SaOS-2 гиперэкспрессия MYC увеличивала частоту приживления опухоли по сравнению с контролем.

Среди успешно прижившихся опухолей кинетика роста была сходной между группами, что позволяет предположить, что MYC преимущественно усиливает опухоле-инициирующую и метастатическую способность, а не рост.

В образцах ОС из базы TARGET уровни мРНК MYC существенно не различались между диплоидными опухолями, опухолями с приростом числа копий и амплифицированными опухолями, хотя наблюдалась умеренная тенденция к повышению.

Прогностическая значимость:

• Статус амплификации MYC не стратифицировал значимо общую выживаемость
• Высокая экспрессия мРНК MYC была ассоциирована с худшей общей выживаемостью по сравнению с низкой экспрессией мРНК MYC

Полученные данные демонстрируют, что гиперэкспрессия MYC является функциональным драйвером агрессивного поведения ОС и указывают, что экспрессия MYC более информативна, чем амплификация MYC сама по себе.

MYC усиливает пролиферацию в ранних остеогенных контекстах, но способствует онкогенезу и метастазированию в установленных клетках остеосаркомы без увеличения скорости пролиферации.

В совокупности результаты поддерживают концепцию, что именно гиперэкспрессия MYC, а не амплификация, является драйвером высокого риска при ОС, и создают модели для изучения MYC-зависимых туморогенности и метастазирования.