Рабдомиосаркома (RMS) — наиболее частая саркома мягких тканей у детей, традиционно подразделяемая на два основных подтипа: fusion-positive (FP) RMS с характерными слияниями генов PAX3::FOXO1 или PAX7::FOXO1, и fusion-negative (FN) RMS, лишённая этих транслокаций. Исследователи из Children's Oncology Group и Molecular Characterization Initiative провели полногеномное профилирование метилирования ДНК в двух независимых когортах (n=223 и n=172 пациента), предположив существование молекулярно различимых подгрупп внутри классических подтипов.

Метилирование ДНК опухолей анализировали с использованием платформ Illumina Infinium HumanMethylation450K и EPIC BeadChips. Иерархическая кластеризация без учителя и t-distributed stochastic neighbor embedding (t-SNE) позволили выделить дискретные подгруппы, в которых оценивали гистологию, статус слияний, мутации, копийность генов и клинические параметры. Валидация проводилась с использованием классификатора сарком DKFZ (PMID: 33479225).

В FN RMS идентифицированы две основные группы:

• FN2 (более крупная) — типичная эмбриональная гистология, частые мутации в сигнальном пути RAS и gain хромосомы 8
• FN1 (гетерогенная) — включает несколько новых групп:
  • Группа MYOD1-мутантная (ранее известная)
  • Группа AFN — FN опухоли с альвеолярной гистологией и частой амплификацией MYCL или MYCN
  • Группа FN1/E — FN опухоли с эмбриональной гистологией, повышенной частотой ботриоидного варианта и амплификации MDM2, но более низкой частотой мутаций пути RAS, BCOR и gain хромосомы 8 по сравнению с FN2
  • Группа FN1/O — гетерогенная группа с высокой контаминацией нормальными клетками, редкие варианты RMS и не-RMS опухоли

В FP RMS подтверждены подгруппы, обогащённые PAX3::FOXO1 и PAX7::FOXO1 соответственно.

Профилирование метилирования ДНК обеспечивает робастный подход к субкатегоризации семейства рабдомиосарком на более гомогенные подгруппы. Особое значение имеет выделение группы AFN — fusion-negative опухолей с альвеолярной морфологией и амплификацией онкогенов семейства MYC, которая может требовать специфической терапевтической стратегии.

Данная классификационная система создаёт основу для углублённого понимания биологических различий подтипов RMS и должна направить будущие клинические и биологические исследования, включая разработку стратифицированных протоколов лечения.

Молекулярная стратификация на основе метилирования ДНК может быть интегрирована в диагностический алгоритм рабдомиосаркомы, дополняя гистологическую оценку и детекцию слияний генов. Идентификация подгрупп с различным биологическим поведением открывает возможности для персонализированных терапевтических подходов и более точного прогнозирования исходов заболевания.