Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) традиционно рассматривается как иммуносупрессивная опухоль, однако опухоль-специфические программы, определяющие её иммунное микроокружение, остаются недостаточно изученными. Мутации KRAS выявляются более чем в 90% случаев PDAC и являются ключевым драйвером заболевания. Исторически все онкогенные варианты KRAS считались биологически эквивалентными, но накапливающиеся клинические и молекулярные данные опровергают это представление.
Анализ более 600 пациентов с использованием RNA-sequencing выявил, что опухоли с KRAS^G12R (составляют ~20% PDAC) ассоциированы с наиболее благоприятными клиническими исходами, тогда как KRAS^G12D опухоли демонстрируют наихудший прогноз. Транскриптомное профилирование показало значимое обогащение иммунных сигнальных путей в KRAS^G12R PDAC по сравнению с KRAS^G12D опухолями, что указывает на существование биологически различных подтипов заболевания.
Для механистического изучения этого феномена были созданы органоидные модели PDAC с целенаправленной экспрессией KRAS^G12R или KRAS^G12D. In vitro обе модели демонстрировали сопоставимую пролиферацию, однако при ортотопической имплантации в иммунокомпетентных мышей KRAS^G12R опухоли росли медленнее и формировали иммуноактивное опухолевое микроокружение.
Механистически KRAS^G12R опухоли характеризовались усилением программ антигенной презентации, что позволяет предположить, что идентичность мутации KRAS регулирует иммуногенность опухоли. Пространственное одноклеточное профилирование образцов человеческого PDAC подтвердило эти находки: в KRAS^G12R опухолях выявлено обогащение антиген-презентирующими клетками и маркерами иммунной активации.
Полученные данные идентифицируют подтип онкогенной мутации KRAS как детерминанту иммунного микроокружения при PDAC и обосновывают разработку мутация-ориентированных терапевтических стратегий. Различия в иммуногенности между KRAS^G12R и KRAS^G12D опухолями могут объяснять вариабельность ответа на иммунотерапию и служить биомаркером для стратификации пациентов в клинических исследованиях.
Эти результаты опровергают концепцию биологической эквивалентности онкогенных вариантов KRAS и открывают перспективы для дифференцированного подхода к лечению протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с учётом конкретной мутации драйверного онкогена.