Исследователи показали, что таргетирование сигнальных путей желчных кислот может стать новой терапевтической стратегией при аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC). Желчные кислоты, производные холестерина, дерегулированы при многих онкологических заболеваниях и повышены у пациентов с PDAC. Учитывая низкую 5-летнюю выживаемость при раке поджелудочной железы (13%) и слабый ответ на химио- и иммунотерапию, поиск новых подходов критически важен.

Пространственная транскриптомика опухолевой ткани мышей с PDAC выявила повышенную экспрессию генов метаболизма желчных кислот в регионах с высокой плотностью макрофагов в резистентных к терапии опухолях по сравнению с чувствительными. Макрофаги составляют значительную долю иммунных клеток в опухолях PDAC и часто обладают иммуносупрессивным фенотипом.

Мыши на диете с высоким содержанием холестерина (HCD) демонстрировали более крупные ортотопические опухоли PDAC и значительное увеличение секреции желчных кислот в фекалиях, особенно производных литохолевой кислоты (LCA).

z-Guggulsterone (zGS) — растительный антагонист рецептора желчных кислот FXR — в комбинации с химиотерапией показал максимальную эффективность в снижении роста опухоли и усиливал иммунную активацию. Хотя ранее было известно, что zGS индуцирует апоптоз в клеточных линиях рака поджелудочной железы, его влияние на иммунное микроокружение при PDAC оставалось неизученным.

Парадоксально, но лечение мышей литохолевой кислотой (LCA) уменьшало рост опухоли и повышало иммунную активацию клеток, включая макрофаги. Эксперименты с костномозговыми макрофагами (BMDMs), культивированными с LCA и супернатантом опухолевых клеток (TCS), показали:

• Снижение экспрессии иммуносупрессивных мРНК (real-time qPCR)
• Повышение экспрессии генов интерферонового пути (RNA-seq), что указывает на механизм противоопухолевого действия LCA через интерфероны в макрофагах

Полученные данные демонстрируют, что таргетирование специфических желчных кислот и их сигнальных путей может уменьшить опухолевую нагрузку, представляя потенциальную новую терапевтическую модальность для PDAC и других злокачественных новообразований. Модуляция метаболизма желчных кислот может переключать макрофаги опухолевого микроокружения с иммуносупрессивного на противоопухолевый фенотип, преодолевая резистентность к традиционным методам лечения.

Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных комбинаций и механизмов действия модуляторов метаболизма желчных кислот в клинических условиях.