Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) характеризуется иммуносупрессивным микроокружением опухоли (TME), которое нарушает сигнальные пути, необходимые CD8+ Т-клеткам для уничтожения раковых клеток. Истощение провоспалительных цитокинов, таких как IL-2, блокирует сигнализацию JAK1/3–STAT5, критически важную для выживания и эффекторной функции Т-клеток. Хотя высокие дозы IL-2 были одобрены FDA для лечения метастатической меланомы и почечно-клеточного рака, их клиническая эффективность ограничена тяжелой системной токсичностью и скромными показателями ответа.

Исследователи обнаружили, что белок TIP (tyrosine kinase–interacting protein) вируса герпеса саймири можно модифицировать для рекрутирования тирозинкиназы LCK к специфическим эндогенным STAT-белкам в Т-клетках, индуцируя их фосфорилирование и активацию цитокин-независимым способом. В мышиных моделях опухолей активность STAT5 усиливала выживаемость и эффекторную функцию Т-клеток, предотвращая признаки их истощения.

Опухолевый антиген мезотелин (MSLN) часто сверхэкспрессирован в PDAC и является ведущей мишенью для CAR- и TCR-модифицированных Т-клеточных терапий. Однако MSLN-направленные CAR-Т клетки до настоящего времени продемонстрировали ограниченную клиническую эффективность.

Предварительные исследования in vivo на подкожной модели PDAC с использованием MSLN-специфичных Т-клеток показали, что активность STAT5 приводит к десятикратному увеличению инфильтрации Т-клеток и снижению роста опухоли. Дополнительная оценка профилей активации STAT выявила, что активация STAT5, как изолированная, так и в комбинации с другими STAT-белками, усиливает персистенцию Т-клеток внутри опухолей PDAC.

Данные демонстрируют, что цитокин-независимая активация STAT5 может повысить эффективность Т-клеточных терапий путём поддержания функции Т-клеток в опухолях PDAC и перестройки STAT-зависимых сигнальных путей. Выяснение механизмов, посредством которых активность STAT изменяет фенотип Т-клеток в PDAC, создаёт основу для разработки Т-клеточных терапий нового поколения, способных функционировать в солидных опухолях с нарушенной цитокиновой регуляцией.

Такой подход преодолевает ключевое ограничение существующих CAR-T терапий — зависимость от внешних цитокиновых сигналов в условиях иммуносупрессивного микроокружения опухоли.