Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) развивается из предзлокачественных поражений (PanIN и IPMN), несущих мутации онкогена KRAS. Долгое время считавшийся "недостижимой" мишенью, онкопротеин KRAS теперь может быть ингибирован малыми молекулами, связывающимися с его активной или неактивной формой. Ингибиторы KRAS находятся на различных стадиях клинической разработки и могут изменить терапевтический ландшафт распространённого PDAC.

Учитывая распространённость мутаций KRAS в PanIN-предшественниках, исследователи выдвинули гипотезу, что ингибирование KRAS может уменьшить объём предзлокачественной неоплазии в поджелудочной железе, тем самым "перехватывая" поражения до их прогрессии в распространённый PDAC.

Для проверки этой гипотезы использовалась модель мышей KPC, в которой направленные на поджелудочную железу мутации в генах KRAS и TP53 приводят к формированию PanIN-поражений и инвазивной карциномы с воспроизводимой кинетикой.

Краткосрочное ингибирование KRAS привело к регрессии PanIN через апоптоз и умеренной задержке начала опухолевого роста.

Пролонгированное ингибирование, достигнутое с помощью метрономного режима дозирования (чередование периодов терапии и отдыха), привело к почти трёхкратному увеличению общей выживаемости при использовании нескольких агентов.

Эти результаты подчёркивают осуществимость переноса ингибирования KRAS из области лечения злокачественных опухолей в область интерцепции заболевания на предзлокачественной стадии. Данный подход открывает новую парадигму в профилактике рака поджелудочной железы — возможность остановить прогрессию заболевания до развития инвазивной карциномы у пациентов высокого риска с выявленными предзлокачественными изменениями.