Низкодозовое увеличение числа копий гена MYC (minor gain), отличающееся от высокоуровневой амплификации, встречается примерно у 40% пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC). Хотя высокоуровневая амплификация MYC является признанным неблагоприятным прогностическим фактором, роль низкодозового увеличения копийности MYC остается малоизученной.
Исследование на нескольких крупных наборах данных показало, что увеличение копийности MYC часто сочетается с амплификацией KRAS, создавая эффект прямой положительной связи и усиление сигнала, что ассоциировано с худшим прогнозом при PDAC.
В рамках клинического исследования типа Window-of-Opportunity у пациентов с метастатическим PDAC проведены серийные биопсии и глубокий мультиомиксный анализ для изучения механизмов резистентности к ингибированию MEK — ключевого нисходящего эффектора сигнального пути KRAS.
Из 14 пациентов у четырех наблюдался биомаркерный ответ (BR), определяемый по динамике Ki-67 и CA19-9. Опухоли без биомаркерного ответа (non-BR) были обогащены ко-амплификациями KRAS G12D/MYC. Транскриптомная сигнатура, предсказывающая ответ на терапию, обратно коррелировала с ко-амплификацией KRAS/MYC в крупных датасетах PDAC, особенно при варианте G12D, и прогнозировала ответ на ингибиторы KRAS в генетически модифицированных мышиных моделях и пациент-производных моделях.
Опухоли с биомаркерным ответом демонстрировали более высокую пространственную близость CD8+ T-клеток, CD4+ T-хелперов и антиген-презентирующих клеток, а также повышенную инфильтрацию CD8+ T-лимфоцитами.
Комбинированное таргетирование KRAS и MYC новыми клинически релевантными ингибиторами показало синергический эффект в моделях PDAC с ко-амплификацией KRAS G12D/MYC.
Исследование раскрывает механизмы кооперации KRAS-MYC в агрессивной биологии PDAC и резистентности к ингибиторам KRAS, предоставляя критически важные доказательства доминирующей роли таргетирования MYC в терапевтических стратегиях следующего поколения для улучшения исходов у пациентов с этим летальным заболеванием.