Рак предстательной железы остается ведущей причиной онкологической смертности среди мужчин, а развитие резистентности к андроген-депривационной терапии диктует необходимость поиска новых терапевтических стратегий. Исследователи синтезировали и оценили 20 оксадиазол-пиразольных гибридов (VS-01–VS-20) с использованием молекулярного докинга к андрогеновому рецептору (PDB ID: 1Z95) и последующего скрининга антипролиферативной активности in vitro.

Исследование проводилось на двух линиях клеток рака предстательной железы: андроген-зависимых LNCaP и андроген-независимых PC-3, что позволило оценить активность гибридов в различных гормональных контекстах заболевания.

Лид-соединение VS-04 продемонстрировало благоприятный профиль взаимодействия с лиганд-связывающим карманом андрогенового рецептора и выраженную антипролиферативную активность: IC50 = 394,95 ± 3,03 нМ против PC-3 и IC50 = 464,85 ± 4,29 нМ против LNCaP.

Корреляционный анализ выявил умеренную и значимую связь между аффинностью по данным докинга и антипролиферативной активностью против PC-3, тогда как для LNCaP клеток значимой корреляции не наблюдалось, что указывает на возможность дополнительных AR-независимых механизмов действия.

Механистические исследования показали, что VS-04:

• Вызывает концентрация-зависимое снижение экспрессии андрогенового рецептора
• Повышает уровень внутриклеточных активных форм кислорода (ROS)
• Индуцирует выраженную остановку клеточного цикла в S-фазе
• Запускает апоптоз: общая апоптотическая популяция увеличилась с 7,45% в контроле до 47,83% после обработки VS-04

Данные получены методами проточной цитометрии и флуоресцентной микроскопии. Дополнительно были предсказаны ADMET-свойства соединений компьютерными методами.

Интегрированная вычислительная и экспериментальная оценка идентифицировала VS-04 как перспективный оксадиазол-пиразольный лид с выраженной антипролиферативной активностью против клеток рака предстательной железы. Его действие ассоциировано с модуляцией андрогенового рецептора, окислительным стрессом, нарушением клеточного цикла и индукцией апоптоза.

Результаты обосновывают дальнейшую структурную оптимизацию и доклиническое исследование этого каркаса для терапии рака предстательной железы, особенно с учетом активности против андроген-независимых клеточных линий, что потенциально значимо для преодоления резистентности к андроген-депривационной терапии.