Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) остаётся сложной терапевтической задачей, особенно у пациентов без мутаций BRCA1/2. Исследование VIOLETTE (NCT03330847) оценило эффективность ингибитора PARP olaparib в монотерапии или в комбинации с ингибиторами контрольных точек клеточного цикла — ceralasertib (ингибитор ATR) или adavosertib (ингибитор WEE1) — в качестве второй/третьей линии терапии распространённого ТНРМЖ.
Пациенты были стратифицированы по наличию мутаций в генах репарации гомологичной рекомбинации (HRR): BRCA1/2-мутантные (BRCA1/2m), HRR-мутантные без BRCA1/2 (non-BRCA1/2m HRRm) и без HRR-мутаций (non-HRRm). Все пациенты ранее не получали ингибиторы PARP.
Всего 273 пациента были рандомизированы 1:1:1 в три группы:
- Olaparib 300 мг 2 раза в день (n=114)
- Ceralasertib 160 мг 1 раз в день (дни 1–7, 28-дневные циклы) + olaparib 300 мг 2 раза в день (n=112)
- Adavosertib 150 мг 2 раза в день (дни 1–3, 8–10, 21-дневные циклы) + olaparib 200 мг 2 раза в день (n=47)
Группа adavosertib + olaparib была преждевременно закрыта из-за неприемлемой токсичности.
Первичная конечная точка — ВБП по оценке независимого слепого центрального комитета. Медиана ВБП для ceralasertib + olaparib составила:
- BRCA1/2m: 7,4 месяца (HR 1,02; 90% CI 0,63–1,66 vs olaparib)
- non-BRCA1/2m HRRm: 3,9 месяца (HR 0,54; 90% CI 0,28–1,03 vs olaparib)
- non-HRRm: 3,6 месяца (HR 0,76; 90% CI 0,50–1,14 vs olaparib)
Ни в одной страте комбинация не показала статистически значимого улучшения ВБП по сравнению с монотерапией olaparib.
В non-HRRm страте (пациенты без мутаций HRR) ЧОО была значимо выше при комбинации ceralasertib + olaparib:
- 15,4% vs 3,9% (монотерапия olaparib)
- OR 4,45; 90% CI 1,30–21,20; P = 0,0425
Это единственная страта, где комбинация показала статистически значимое преимущество.
Профиль безопасности ceralasertib + olaparib соответствовал известным данным по каждому препарату, новых сигналов безопасности не выявлено. Комбинация adavosertib + olaparib оказалась непереносимой.
У пациентов с распространённым ТНРМЖ без мутаций HRR, ранее не получавших ингибиторы PARP, комбинация ceralasertib + olaparib значимо улучшила частоту объективного ответа по сравнению с монотерапией olaparib. Однако клиническая значимость ограничена отсутствием улучшения выживаемости без прогрессирования. Результаты указывают на потенциальную активность ингибиторов ATR в non-HRRm популяции, но требуют дальнейшего изучения оптимальных схем и биомаркеров ответа.