Колоректальный рак (КРР) остается одной из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний в мире, преимущественно вследствие метастазирования и развития лекарственной резистентности. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) — ключевой механизм, обеспечивающий метастатический потенциал КРР. Исследователи из Китая изучили возможность фармакологического ингибирования киназы ATM (ataxia telangiectasia mutated) для блокирования ЭМП, индуцированного трансформирующим фактором роста TGF-β1.

В экспериментах на линиях клеток КРР человека SW620 и HT29 применение ингибитора ATM KU55933 (а также структурно родственного KU60019) эффективно предотвращало морфологические изменения, вызываемые TGF-β1. Вестерн-блот анализ продемонстрировал:

• Снижение экспрессии мезенхимальных маркеров Vimentin и N-cadherin
• Повышение уровня эпителиального маркера E-cadherin
• Снижение фосфорилирования Akt по Ser473 и GSK-3β по Ser9
• Подавление транскрипционных факторов ZEB1, Snail и Twist-1, ответственных за индукцию ЭМП

Анализ обогащения путей KEGG показал, что дифференциально экспрессированные гены между группами TGF-β1 и TGF-β1+KU55933 значимо обогащены в сигнальном пути PI3K-Akt, что указывает на центральную роль этого каскада в наблюдаемых эффектах.

Функциональные тесты продемонстрировали, что KU55933:

• Значимо подавлял миграцию клеток в тесте заживления раны (wound healing assay)
• Ингибировал инвазию через Matrigel
• Индуцировал апоптоз (по данным проточной цитометрии)
• Снижал пролиферацию (MTT-тест)

Все эффекты наблюдались в условиях стимуляции TGF-β1, что указывает на способность ингибитора ATM противодействовать проонкогенным сигналам микроокружения.

В модели ксенографта КРР введение KU55933 привело к:

• Выраженному торможению роста опухоли
• Повышению E-cadherin в опухолевой ткани
• Снижению N-cadherin и Ki-67 — маркеров мезенхимального фенотипа и пролиферации

Эти данные подтверждают, что антиметастатический эффект ингибитора ATM реализуется не только in vitro, но и в условиях целостного организма.

Полученные результаты указывают на потенциал фармакологического ингибирования ATM как стратегии ограничения прогрессирования КРР. Учитывая, что ЭМП является критическим этапом метастазирования, а путь PI3K/Akt — одной из наиболее частых мишеней при КРР, комбинация ATM-ингибиторов с существующими режимами терапии может представлять клинический интерес. Необходимы дальнейшие исследования для оценки безопасности и эффективности этого подхода в клинических условиях, особенно в контексте профилактики метастазирования и преодоления лекарственной резистентности.